Hartnup disease (Hartnup syndroom, ziekte van Hartnup, pellagra-cerebellar ataxia-renal aminoaciduria syndroom) is een zeldzame autosomaal recessieve genetische afwijking (OMIM 234500) veroorzaakt door een niet goed functionerend transporteiwit voor aminozuren op de celmembraan van cellen in de darmen en in de nieren. Hierdoor worden de zogenaamde neutrale aminozuren (alanine, asparagine, citrulline, fenylalanine, glutamine histidine, isoleucine, leucine, serine, threonine, tryptofaan, tyrosine, en valine) niet goed opgenomen vanuit de darmen. Ook gaan aminozuren verloren met de urine, omdat de terugresorptie in de niertubuli ook niet goed verloopt vanwege hetzelfde niet goed werkende transport eiwit. Hierdoor kan er onder bepaalde omstandigheden een deficiëntie van aminozuren ontstaan, met name van tryptofaan.

Tryptofaan is een precursor van niacine (vitamine B3, nicotinezuur, nicotinamide) en is ook betrokken bij de productie van serotonine. Tryptofaan is een groot, hydrofoob aminozuur met een indool-bevattende zijketen. Het is een van de ruim twintig natuurlijk voorkomende aminozuren die voor de eiwitsynthese worden gebruikt. Tryptofaan behoort tot de essentiële aminozuren, wat inhoudt dat het niet kan worden aangemaakt door het menselijk lichaam en dus via de voeding moet worden opgenomen.


tryptofaan


Bij een chronisch verlaagd tryptofaan kan er een pellagra-achtige huiduitslag ontstaan, vaak in een fotodistributie (fotosensitiviteit). Ook kunnen er neurologische afwijkingen ontstaan zoals cerebellaire ataxie, evenwichtsstoornissen, spraakstoornissen, tremoren, spasticiteit, gestoorde visus, nystagmus, diplopia, ptosis, insulten, syncope, spierzwakte, hoofdpijn, duizeligheid, en psychiatrische stoornissen zoals angststoornissen, depressie en andere stemmingswisselingen, psychose en delirium. Ook enkele keren beschreven zijn ontwikkelingsstoornissen, zoals een lichte verstandelijke beperking, of een korte gestalte. De exacte oorzaak van de neurologische verschijnselen is niet bekend. Mogelijk een serotonine tekort, ook wordt gedacht aan indolen die in de darm ontstaan als afbraakproduct van tryptofaan. De neurologische klachten kunnen worden uitgelokt door koorts en stress. Soms zijn er ook darmklachten, vooral diarree.

Hartnup disease is voor het eerst beschreven door Baron et al. in 1956. Hij beschreef de Londense familie Hartnup waarbij meerdere gezinsleden een fotosensitieve rash, ataxia, tremoren en loopstoornissen hadden. De incidentie is 1 per circa 15.000 geboorten.

Hartnup disease wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen SLC6A19 op chromosoom 5 dat codeert voor het membraantransport eiwit B0AT1 dat aanwezig is op het celoppervlak van darmcellen en in de proximale niertubuli. Bij de activatie van en het transport naar het celoppervlak van B0AT1 zijn ook andere, type 1 membraan eiwitten betrokken zoals angiotensin-converting enzyme 2 in de darmen, en collectrin in de nieren. Daarom kunnen ook mutaties in de genen die voor deze eiwitten coderen (ACE 2, CLTRN) een deficiëntie van tryptofaan en andere aminozuren veroorzaken.

De ziekte veroorzaakt meestal al op jonge leeftijd klachten, tussen de 3 en 9 jaar. Het fotosensitief eczeem is één van de eerste manifestaties. Maar de symptomen kunnen ook pas op latere leeftijd ontstaan. Bij voorbeeld in een periode van ondervoeding, of bij een eenzijdig dieet met te weinig eiwit, of bij het overschakelen naar een vegetarisch dieet. Niet alle patiënten met de mutatie hebben ook klachten. Een kleine hoeveelheid neutrale aminozuren wordt via andere mechanismen toch opgenomen. Verder hangt het af van andere factoren, waaronder het voedingspatroon, met name de hoeveelheid eiwit in het dieet, stress, en het seizoen (de cutane en neurologische symptomen kunnen worden geluxeerd door zonlicht en warmte). De klachten worden op oudere leeftijd minder, als de behoefte aan eiwit afneemt, en treden soms helemaal niet op als er voldoende intake van vitamine B3 is.

Huidafwijkingen bij Hartnup disease
De huidafwijkingen bestaan uit schilferende erythemateuze laesies, vooral op aan licht blootgestelde plaatsen zoals het gezicht (op de wangen, rond de mond), armen, benen, hals, coeur, of op de handruggen. De afwijkingen kunnen lijken op pellagra, soms ook met hyperpigmentatie, zeer droge huid, kleine scheurtjes, pijnlijke huid.

DD:
Pellagra, fenylketonurie, ataxia-telangiectasia, SLE, atopisch eczeem, xeroderma pigmentosum, hydroa vacciniforme en andere fotodermatosen, congenitale poikilodermie, vitamine D deficiëntie, zinkdeficiëntie (acrodermatitis enteropathica), andere metabole stoornissen (acrodermatitis acidemica), seborroisch eczeem, carcinoid syndroom.

Diagnostiek:
De diagnose kan worden gesteld middels DNA-diagnostiek (formulier DNA-diagnostiek VUmc). Door onderzoek van de urine kan het verlies van aminozuren via de nieren worden aangetoond (neutrale aminoacidurie). De grote hoeveelheden tryptofaan in de darmen worden door bacteriën omgezet in indol dat na een conjugatiestap in de lever wordt uitgescheiden in de urine als indican (indicanuria). Vitamine B3 kan ook worden bepaald in het bloed, maar dat is een moeilijke bepaling, die slechts in enkele labs wordt gedaan en lang duurt. Het kan o.a. in het Reinier de Graaf ziekenhuis (EDTA buis; normaalwaarde 20-50 umol/l).

Therapie:
Hartnup disease kan worden behandeld met een eiwitrijk dieet. In het begin ook aangevuld met vitamine B3 suppletie (nicotinamide 3 dd 250 mg). De huidafwijkingen kunnen daar snel op verdwijnen en ook de neurologische klachten kunnen verbeteren. Soms is toch langere behandeling door neuroloog en psychiater nodig, bij aanhoudende neurologische of psychiatrische klachten. Verder teveel blootstelling aan zonlicht voorkomen (sunscreens, beschermende kleding, zon en warmte vermijden). Ook wordt geadviseerd geen geneesmiddelen met mogelijk fototoxische bijwerkingen voor te schrijven, zoals doxycycline, sulfonamiden, NSAID, maar het is niet zeker of dat een zinvol advies is.

R/ nicotinamide 3 dd 250 mg, na verdwijnen van de klachten 1 dd 250 mg (range 100-500 mg per dag). Nicotinamide (vitamine B3) is zonder recept verkrijgbaar bij de drogist, en wordt meestal niet vergoed.

Prognose:
Het klinisch beloop is wisselend. De prognose is goed als een eiwitrijk dieet wordt gevolgd met voldoende vitamine B3, zo nodig met suppletie van vitamine B3.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.