Farmacogenetica: geneesmiddelentherapie aangepast aan het genotype van de patiënt?
Mw drs A.H. Maitland-van der Zee en prof. dr A. de Boer
Geneesmiddelenbulletin 2003;37:25-30
Mutaties of polymorfismen in genen die coderen voor enzymen die van belang zijn bij de biotransformatie, het transport en de receptorbinding van geneesmiddelen, blijken frequent voor te komen in de populatie. Zij spelen mede een rol bij het risico van bijwerkingen in een individu of de kans op verminderde effectiviteit van een medicamenteuze therapie. De theorie en de (momenteel nog beperkte) praktische toepassingen komen in dit artikel aan de orde (Gebu ).
Inleiding
Casus. Een man wordt met symptomen van wanen en hallucinaties opgenomen in een psychiatrisch ziekenhuis. De diagnose acute psychose wordt gesteld en er wordt een behandeling met thioridazine ingesteld. De dosering wordt bepaald op grond van de verbetering van het klinisch beeld en serumconcentratiemetingen. Na enkele dagen collabeert de patiënt. Hij wordt overgebracht naar de 'intensive care', alwaar een verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram wordt vastgesteld (een bekende bijwerking van thioridazine die tot hartritmestoornissen kan leiden). Bij nader laboratoriumonderzoek blijkt dat de serumconcentratie van thioridazine dermate hoog is dat de patiënt mogelijk een langzame metaboliseerder van thioridazine is. Onderzoek van het DNA wijst op een mutatie in beide CYP2D6-allelen (homozygoot). Het CYP2D6-gen codeert voor het enzym dat verantwoordelijk is voor de metabolisering van thioridazine. |
Niet
alle patiënten reageren op dezelfde manier op een behandeling met een bepaald
geneesmiddel, zoals ook uit de casus blijkt. Ofschoon er aanzienlijke genetische
verschillen tussen populaties en rassen bestaan, is de werkzaamheid van de
meeste geneesmiddelen vaak alleen onderzocht bij personen van het Kaukasische
ras. Zowel wat betreft de gewenste effecten als ook de bijwerkingen die
optreden, bestaan grote interindividuele verschillen. Steeds duidelijker wordt
dat ook het genetisch profiel van de patiënt kan bijdragen aan het wisselend
effect van geneesmiddelen.1 Binnen de farmacogenetica onderzoekt men
in hoeverre verschillen in het genetisch profiel van mensen een verklaring
vormen voor de interindividuele verschillen in effectiviteit en bijwerkingen2
van geneesmiddelen. Het uiteindelijke doel van farmacogenetisch onderzoek is om
te komen tot een geneesmiddelentherapie op maat voor de individuele patiënt.
Ook kan het een bijdrage leveren aan de ontwikkeling van geneesmiddelen. Het is
niet te verwachten dat de farmaceutische industrie bij geneesmiddelen die al in
de handel zijn, farmacogenetisch onderzoek zal verrichten, omdat dat de
indicatie of toepasbaarheid van veel middelen mogelijk zal inperken.
Voor één geneesmiddel kunnen verschillende typen interacties voorkomen. Men
spreekt in dit verband van gen-geneesmiddeleninteracties, terwijl in feite de
interactie tussen het product van een gen en een geneesmiddel wordt bedoeld. In
dit artikel wordt een aantal voor de praktijk relevante interacties tussen genen
en geneesmiddelen besproken. Eerst komen de drie verschillende mechanismen die
gen-geneesmiddeleninteracties kunnen veroorzaken aan de orde: farmacokinetische
en farmacodynamische gen-geneesmiddeleninteracties en
gen-geneesmiddeleninteracties waarbij het gen-product een rol speelt in het
ontstaan van een ziekte.3 Ten slotte wordt een toekomstverwachting
gegeven.
Begrippen
in de farmacogenetica. |
Farmacokinetische gen-geneesmiddeleninteracties
Algemeen.
Het metabolisme van geneesmiddelen wordt ingedeeld in twee fasen. In fase I, de
biotransformatiefase, wordt het geneesmiddel zodanig veranderd dat fase
II-reacties kunnen plaatsvinden. Fase II, de conjugatiefase, is meestal het
daadwerkelijke 'detoxificatie'-proces, waarin geneesmiddelen veelal worden
omgezet in wateroplosbare stoffen die uit het lichaam worden afgevoerd.5
Een belangrijk enzymsysteem is in dit verband het cytochroom P450-systeem
(CYP450). CYP450 is betrokken bij het fase I-metabolisme van veel
geneesmiddelen. Andere voorbeelden zijn de enzymsystemen die zijn betrokken bij
de kinetische processen in fase II, zoals glucuronidering, sulfatering,
acetylering en methylering.5 De snelheid waarmee bijvoorbeeld hydralazine
wordt gemetaboliseerd, is genetisch bepaald en afhankelijk van de
acetylatorstatus van het individu. De fase II-acetylering vindt plaats in de
gastro-intestinale mucosa en in de lever. Bij snelle acetylering is de
biologische beschikbaarheid kleiner en daarmee is de uitscheidingshalveringstijd
korter dan bij langzame acetylering. Een ander voorbeeld betreft isoniazide,
dat eveneens in de lever gedeeltelijk wordt geacetyleerd. De snelheid waarmee
dit plaatsvindt is individueel en genetisch bepaald (snelle en langzame
acetyleerders). Veranderingen in de genetisch bepaalde enzymactiviteit kunnen
leiden tot substantiële verschillen in de hoeveelheid geneesmiddel die aanwezig
is in het lichaam. Genotypen kunnen daardoor een belangrijke rol gaan spelen in
het voorspellen van het effect van een geneesmiddel.6 7 Sommige
geneesmiddelen (prodrugs) worden pas werkzaam nadat ze door een enzym zijn
omgezet in de werkzame stof. Deze geneesmiddelen zijn niet of slecht werkzaam
bij mensen die deze prodrugs langzaam metaboliseren. Een voorbeeld is (prodrug) codeïne
dat door CYP2D6 wordt omgezet in morfine.
In principe geldt voor elk geneesmiddel dat voor een groot gedeelte door één
bepaald enzym wordt gemetaboliseerd, dat veranderingen in dat enzym een effect
op de werkzaamheid en veiligheid van dat geneesmiddel kunnen hebben. De
therapeutische breedte van een geneesmiddel is hierbij natuurlijk van belang. In
het algemeen geldt dat hoe geringer de therapeutische breedte van een
geneesmiddel is, hoe groter de invloed van een farmacokinetische interactie. De
werkzame dosering van een geneesmiddel kan voor langzame metaboliseerders wel
tien keer lager zijn dan voor snelle metaboliseerders. Niet alleen de genetische
aanleg van een individu bepaalt de activiteit van deze enzymen. Ook
omgevingsfactoren zoals andere geneesmiddelen die remmend kunnen werken op
bepaalde enzymsystemen of voedingsmiddelen, zoals grapefruit en hypericum
(sint-janskruid), kunnen een persoon tijdelijk veranderen van een snelle in een
langzame metaboliseerder.
Genetische
verklaringen voor snelle en langzame metaboliseerders. |
Farmacokinetische interacties hebben betrekking op de wijze waarop een geneesmiddel wordt verwerkt en zijn niet gerelateerd aan een bepaalde ziekte. Als in de praktijk toch al de geneesmiddelenconcentratie in het bloed wordt gecontroleerd, dan lijken de gen-geneesmiddeleninteracties hier wellicht minder van belang. Toch blijkt uit de volgende voorbeelden (zie ook tabel) dat ondanks de controle van geneesmiddelenconcentraties of het klinische effect, bijwerkingen door relatief te hoge doseringen blijven voorkomen.
Tabel. Voorbeelden van farmacogenetische gen-geneesmiddeleninteracties.
Geneesmiddel |
Polymorfisme |
Farmacogenetisch effect |
Farmacokinetische gen-geneesmiddeleninteracties |
||
Codeïne |
CYP2D6 |
Prodrug codeïne wordt slecht omgezet in werkzame stof morfine in langzame metaboliseerders |
Klassieke antipsychotica |
CYP2D6 |
Grotere kans op extrapiramidale bijwerkingen in langzame metaboliseerders |
Acenocoumarol |
CYP2D6 |
Grotere kans op bloedingen in langzame metaboliseerders |
Glibenclamide, glimepiride en glipizide |
CYP2D6 |
Kans op hypoglykemie in langzame metaboliseerders |
Mercaptopurine |
Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) |
Kans op ernstige gevolgen op het bloedbeeld in langzame metaboliseerders |
Farmacodynamische gen-geneesmiddeleninteracties |
||
Atypische antipsychotica |
Serotonine- en dopaminereceptoren |
Bepaalde combinaties van polymorfismen kunnen de kans op succes van behandeling voorspellen |
b 2-agonisten |
b 2-adrenerge receptor |
Polymorfismen in deze receptor kunnen leiden tot een slechte astmacontrole bij regelmatig gebruik van b 22-agonisten |
Gen-geneesmiddeleninteracties waarbij het gen-product een rol speelt in het ontstaan van een ziekte |
||
Statinen |
Diverse genen die coderen voor o.a. cholesteryl ester transfer protein (CETP), leverlipase en angiotensin converting enzyme(ACE) |
Bepaalde combinaties van polymorfismen kunnen mogelijk in de toekomst de kans op succes van behandeling voorspellen |
Anticonceptiepil |
Factor V-Leiden-mutatie |
Sterk verhoogde kans op diepveneuze trombose |
Antipsychotica.
Enkele klassieke antipsychotica, zoals haloperidol
en thioridazine, worden in belangrijke mate
door CYP2D6 gemetaboliseerd. De prevalentie van langzame metaboliseerders (homozygoot
voor de mutatie in het CYP2D6-allel) is in Europese populaties 3-10%.8
Andere genotypen voor dit allel leiden tot intermediaire (heterozygoot voor de
mutatie), snelle (homozygoot voor het niet-gemuteerde gen) en ultrasnelle
metaboliseerders (meer genen voor hetzelfde enzym). Verschillende onderzoeken
lieten zien dat mensen die langzame metaboliseerders waren voor CYP2D6 een
grotere kans hadden op het ontwikkelen van extrapiramidale bijwerkingen (EPS)
wanneer ze klassieke antipsychotica gebruikten.9-12 Dat bij het
ontwikkelen van deze bijwerkingen ook andere dan genetische factoren een rol
spelen, blijkt uit het feit dat er ook onderzoeken zijn uitgevoerd die de
relatie alleen bij vrouwen aantonen,13 of helemaal niet kunnen
aantonen.14 In sommige psychiatrische ziekenhuizen wordt al
routinematig het CYP2D6-genotype bepaald. Alhoewel sommigen twijfelen aan de
relevantie van deze interactie, omdat antipsychotica worden gedoseerd op geleide
van het effect, blijkt dat ondanks het doseren op effect EPS vaker voorkomen in
de dagelijkse praktijk bij langzame metaboliseerders (OR 4,44 [95%BI=1,1-17,7]).10
Inherent hieraan is het feit dat het effect ook eerder wordt bereikt bij
langzame metaboliseerders. Het is niet duidelijk of een hogere kans op EPS wel
voldoende uit de farmacokinetiek valt te verklaren. Zo bleek in een recent
onderzoek, dat de kans op EPS groter was bij langzame metaboliseerders dan bij
snelle metaboliseerders, ook al werd er op geleide van serumconcentraties
gedoseerd.15
Men dient zich te realiseren dat behandeling van een psychose altijd een
combinatie is van gedragstherapie, persoonlijkheidstherapie, omgevingsbeïnvloeding
en door medicamenteuze therapie. Het effect van antipsychotica is derhalve niet
alleen afhankelijk van genetische gevoeligheid voor een geneesmiddel. Dit geldt
eveneens voor de andere voorbeelden van aandoeningen in dit artikel.
Cumarinen. Acenocoumarol
wordt gemetaboliseerd door het CYP2C9-enzym. Recent onderzoek wijst erop dat
dragers van het CYP2C9*2-allel, maar vooral van het CYP2C9*3-allel een
verminderd metabolisme van acenocoumarol hebben en daardoor een grotere kans op
het krijgen van bloedingen door een relatief te hoge dosering van dit middel.16
17 Populatieonderzoek heeft uitgewezen dat de *2- en *3-varianten bij
ongeveer 35% van de personen van het Kaukasische ras voorkomen.18 Ook
hier is niet iedereen van mening dat genotypering nuttig is.19
Cumarinen worden immers gedoseerd op 'international normalized ratio' (INR)-waarden
die door de trombosedienst worden bepaald. In de dagelijkse praktijk in Engeland
worden echter nog steeds meer bloedingen gezien bij mensen met de mutatie die
(het niet in Nederland geregistreerde) warfarine gebruiken, ondanks controle van
de INR.20 Als het genotype bekend is kan de startdosering worden
aangepast. Deze kan bij langzame metaboliseerders zeer laag zijn. Bij langzame
metaboliseerders moet de dosering ook voorzichtiger worden aangepast om te grote
schommelingen in de INR te voorkomen.
Invloeden
op het effect van medicamenteuze behandeling. |
Sulfonylureumderivaten.
Ook bloedglucoseverlagende middelen uit de groep
van de sulfonylureumderivaten, zoals glibenclamide,
glimepiride en glipizide, worden
gemetaboliseerd door het CYP2C9-enzym. Wanneer deze geneesmiddelen niet efficiënt
worden gemetaboliseerd, heeft de patiënt op theoretische gronden kans op een
hypoglykemie, die al na één dosis kan ontstaan en zelfs levensbedreigend kan
zijn. Een dergelijke hypoglykemie is beschreven bij patiënten met het
CYP2C9*3*3-genotype. Dit genotype komt voor bij 0,2-1% van de blanke en bij 2-3%
van de Aziatische bevolking.21 22
Cytostatica. Behandeling met cytostatica is
erg belastend voor de patiënt, in sommige gevallen is het (evenals de
aandoening) zelfs levensgevaarlijk. Daarnaast zijn deze behandelingen veelal
kostbaar. Als men een dergelijke behandeling wil starten is het van groot belang
om van tevoren te weten of de behandeling effect zal hebben. Op het gebied van
cytostatische behandelingen wordt dan ook veel onderzoek gedaan naar
farmacogenetische interacties. Een voorbeeld is mercaptopurine
dat wordt gebruikt voor de behandeling van acute lymfatische leukemie bij
kinderen. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) speelt een rol in het
metabolisme van dit geneesmiddel. Het enzym TPMT kent verschillende genetische
polymorfismen. Eén op de 300 personen (0,3%) heeft geen functionele
enzymactiviteit (homozygoot TPMTL), 11% van de mensen heeft een middelmatige
activiteit van het enzym (heterozygoot TPMTL/TPMTH) en 89% heeft een hoge
enzymactiviteit (homozygoot TPMTH).23 Wanneer kinderen met het
eerstgenoemde en in mindere mate met het tweede genoemde genotype worden
behandeld met normale doseringen mercaptopurine, kan dit leiden tot ernstige
toxische gevolgen op het bloedbeeld die fataal kunnen zijn. Deze patiëntjes
dienen te worden behandeld met doseringen die 10- tot 15-keer lager zijn dan
normaal.24-26 .
'Therapeutic
drug monitoring'. |
Farmacodynamische gen-geneesmiddeleninteracties
Geneesmiddelen
grijpen in het lichaam aan op vele verschillende eiwitten, zoals bijvoorbeeld
enzymen, dragereiwitten, transporteiwitten en verschillende typen receptoren.
Receptoren bestaan vaak ook weer uit verschillende eiwitten. Polymorfismen in
genen die coderen voor deze eiwitten kunnen de werking van een geneesmiddel beïnvloeden.
Farmacodynamische interacties (zie ook de tabel) hebben betrekking op de
werkwijze van een geneesmiddel en zijn gerelateerd aan een bepaalde ziekte.
Antipsychotica. Een farmacodynamische
interactie met antipsychotica wordt veroorzaakt door polymorfismen in genen die
coderen voor de serotonine- en dopaminereceptoren. Er is een combinatie van zes
polymorfismen beschreven in neurotransmittergerelateerde genen die 77% van het
succes van de clozapinetherapie zou kunnen
voorspellen.27
Er wordt wel verondersteld dat ongeveer de helft van de patiënten die een
antipsychoticum krijgen op dit moment met een atypisch middel start. Voor
clozapine geldt dat zeker niet alle patiënten reageren op een behandeling. Maar
het middel wordt vanwege de bijwerkingen uitsluitend toegepast bij
therapieresistente patiënten, die een sterk geselecteerde patiëntengroep
vormen. Voorts zijn de behandelingskosten hoog, omdat vanwege het risico van
agranulocytose voor en tijdens de behandeling bloed moet worden afgenomen voor
het tellen van de witte bloedlichaampjes. Als voor de start van de behandeling
met een eenvoudige test zou kunnen worden bepaald of een patiënt baat zal
hebben bij een behandeling met antipsychotica, kan dat de bruikbaarheid van dit
middel in de praktijk vergroten.
b 2-agonisten.
Recent onderzoek heeft associaties tussen polymorfismen in de b 2-adrenerge
receptor en een veranderde respons op regelmatig gebruik van b 2-agonisten
aangetoond.28-30 De laatste jaren werd gesuggereerd dat gebruik van
inhalatie b 2-agonisten volgens een vast schema was geassocieerd met
een slechte astmacontrole. In een onderzoek bleek dat dit verslechterende effect
alleen optrad bij mensen met een polymorfisme op codon 16 van de b 2-adrenerge
receptor (37% van de populatie) en dat deze verslechtering niet werd gezien als
de medicatie alleen 'zo nodig' werd gebruikt.28 Deze bevindingen zijn
nog niet vastgesteld in prospectieve onderzoeken en kunnen nog niet direct
worden toegepast in de kliniek. In de nabije toekomst zal evenwel door het
bevestigen van deze associaties en door verdere ontwikkelingen op het gebied van
de farmacogenetica van astma een begin kunnen worden gemaakt met het op
individueel niveau bepalen van het genotype in astmatherapie.30
Ondanks de controle van serumconcentraties of het klinische effect van geneesmiddelen, blijven bijwerkingen door relatief te hoge doseringen voorkomen.
Diuretica.
In verschillende onderzoeken bij patiënten met hypertensie is onderzocht of
polymorfismen voor alfa-adducine (een eiwit dat in de niertubuli aanwezig is en
waarvan wordt aangenomen dat het een rol speelt in de regulatie van het
ionentransport) van belang zijn bij de behandeling van essentiële hypertensie
met diuretica.31 32 In een onderzoek bleken patiënten met een
gemuteerd allel (heterozygoot) een sterkere bloeddrukdaling te hebben bij
behandeling met hydrochloorthiazide dan patiënten
die homozygoot waren voor het niet-gemuteerde gen.
De vraag of dragers van het gemuteerde gen voor alfa-adducine die tevens met
diuretica worden behandeld voor hypertensie, een lager risico van myocardinfarct
of een cerebrovasculair accident (CVA) hebben dan patiënten die met andere
antihypertensiva worden behandeld is in een recent gepubliceerd patiëntcontrole-onderzoek
beantwoord.32 Bij dragers van het niet-gemuteerde gen bleek
diureticagebruik niet geassocieerd te zijn met een lager risico van
myocardinfarct of CVA, in vergelijking met andere antihypertensiva (OR 1,09
[95%BI=0,8-1,5]). Daarentegen bleek diureticagebruik bij dragers van het
gemuteerde gen wel geassocieerd te zijn met een lager risico van myocardinfarct
of CVA in vergelijking met andere antihypertensiva (OR 0,49 [95%BI=0,3-0,8]).
Gen-geneesmiddeleninteracties waarbij het gen-product een rol speelt in het ontstaan van een ziekte
Genen die een rol spelen in de oorzaak van ziekten, zijn ook in staat om het effect van geneesmiddelentherapie te beïnvloeden. De meeste ziekten hebben een polygenetische oorzaak. Het is daarom goed mogelijk dat twee patiënten met hetzelfde fenotype (klinisch beeld) een heel andere onderliggende genotypische oorzaak voor dit klinische beeld hebben. Deze genetische verschillen kunnen ook leiden tot een verschil in de effecten van geneesmiddelen. Veel voorkomende ziekten, zoals hart- en vaatziekten, worden veroorzaakt door zowel genetische als ook door omgevingsfactoren. Bij deze aandoeningen spelen verschillende eiwitsystemen een rol. Er zijn dan ook vele polymorfismen mogelijk in genen die coderen voor deze eiwitten. Opgemerkt moet nog worden dat de hier beschreven interacties noch farmacokinetisch noch farmacodynamisch van aard zijn.
Het a priori bepalen van het genotype vóór aanvang van een medicamenteuze therapie is vooralsnog geen praktische routine. In specifieke gevallen kunnen genotypen worden bepaald in laboratoria van klinisch-genetische centra en ziekenhuizen, en in (huis)artsenlaboratoria. Ook huisartsen kunnen hiervan gebruik maken. In de praktijk gebeurt dit meestal na overleg met een ziekenhuisapotheker of een behandelend specialist. De laboratoriumbepalingen worden momenteel vergoed door zorgverzekeraars. |
Statinen.
In de literatuur zijn ten minste zeven
polymorfismen beschreven die van invloed kunnen zijn op de effectiviteit van
statinen.33 Voorlopig is er nog geen polymorfisme dat een goede
voorspelling geeft van de werkzaamheid van statinen. Bij het ontstaan van
atherosclerose spelen zoveel enzymsystemen een rol dat er misschien moet worden
gezocht naar een combinatie van polymorfismen (in het DNA dat codeert voor die
verschillende enzymsystemen) die voorspellen of een behandeling al dan niet
effectief zal zijn.
Anticonceptiepil. Een ander voorbeeld van
een farmacogenetische interactie is die tussen de anticonceptiepil en factor
V-Leiden. De incidentie van diepveneuze trombose is 0,8 per 10.000 persoonsjaren
voor niet-gebruiksters van orale anticonceptiva. Bij vrouwen die draagster (homo-
of heterozygoot) zijn van de factor V-Leiden-mutatie is de incidentie verhoogd,
namelijk 5,7 per 10.000 persoonsjaren. Bij vrouwen die geen draagster zijn en
die orale anticonceptiva gebruiken, bedraagt de incidentie 3,0 per 10.000
persoonsjaren. Wanneer een vrouw met een factor V-Leiden-mutatie een oraal
anticonceptivum gebruikt, neemt haar risico meer dan multiplicatief toe. De
incidentie loopt dan op tot 28,5 per 10.000 persoonsjaren.34
Homozygote dragers van het polymorfisme ten slotte blijken een ongeveer honderd
keer verhoogd risico te hebben van het ontwikkelen van trombose (incidentie 80
per 10.000 persoonsjaren).35
De vraag is nu of het nodig is om alle vrouwen die willen starten met de pil te
screenen voor het factor V-Leiden-polymorfisme. Wanneer dit zou worden gedaan,
zou ongeveer 3-6% van de vrouwen vanwege het polymorfisme niet in aanmerking
komen voor pilgebruik. Om één sterfgeval te voorkomen zouden (afhankelijk van
de prevalentie van factor V-Leiden, de incidentie van veneuze trombose en de
ingeschatte sterfte ten gevolge van veneuze trombose) tussen de 200.000 en
2.000.000 vrouwen moeten worden gescreend.34 De conclusie is dat het
alleen in speciale situaties lonend is om het genotype van een vrouw te bepalen.35
Bijvoorbeeld wanneer de vrouw al eens een veneuze trombose heeft gehad of
wanneer ze (eerstegraads) verwanten heeft die op jonge leeftijd een diepveneuze
trombose hebben gehad. Dit betekent dat de arts beslist om een genotype te
bepalen naar aanleiding van de klinische situatie van de patiënte en haar
familie.
Toekomstverwachting Hoewel
de toepassing van farmacogenetica in de dagelijkse klinische praktijk
nog zeer beperkt is, wordt verwacht dat deze de komende tien jaar sterk
zal toenemen. |
Trefwoorden: farmacogenetica, gen-geneesmiddeleninteracties, antipsychotica, cumarinen, sulfonylureumderivaten, cytostatica, b2-agonisten, diuretica, statinen, anticonceptiva
Stofnaam |
Merknaam ® |
acenocoumarol |
merkloos, Sintrom |
codeïne |
merkloos |
clozapine |
merkloos, Leponex |
glibenclamide |
merkloos, (Hemi)Daonil |
glimepiride |
Amaryl |
glipizide |
Glibenese |
haloperidol |
merkloos, Haldol |
hydralazine |
merkloos |
hydrochloorthiazide |
merkloos, Esidrex |
isoniazide |
merkloos |
mercaptopurine |
Puri-Nethol |
morfine |
merkloos, Morfine FNA, Kapanol, MS Contin, Noceptin, Sevredol |
thioridazine |
merkloos, Melleretten, Melleril |
Literatuurreferenties
Sander C. Genomic medicine and the future of health care. Science 2000; 287: 1977-1978.
Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000; 356: 1667-1671.
Kleyn P, Vesell ES. Genetic variation as a guide to drug development. Science 1998; 281: 1820-1821.
Brookes AJ. The essence of SNPs. Gene 1999; 234: 177-186.
Gibson GG, Skett P (eds.). Introduction to drug metabolism. Glasgow: Blackie Academic & Professional, 1994.
Weide J van der, Steijns LSW. Cytochrome P450 enzyme system: genetic polymorphisms and impact on clinical pharmacology. Ann Clin Biochem 1999; 36: 722-729.
Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999; 286: 487-491.
Alvan G, Bechtel P, Iselius L, Gundert-Remy U. Hydroxylation polymorphisms of debrisoquine and mephenytoin in European populations. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39: 533-537.
Andreassen OA, MacEwan T, Gulbrandsen AK, McCreadie RG, Steen VM. Non-functional CYP2D6 alleles and risk for neuroleptic-induced movement disorders in schizophrenic patients. Psychopharmacology 1997; 131: 174-179.
Schillevoort I, Boer A de, Weide J van der, Steijns LSW, Roos RAC, Jansen PAF, et al. Antipsychotic-induced extrapyrimidal syndromes and cytochrome P450-2D6 genotype: a case-control study. Pharmacogenetics 2002; 12: 235-240.
Scordo MG, Spina E, Romeo P, Dahl ML, Bertilsson L, Johansson I, et al. CYP2D6 genotype and antipsychotic-induced extrapyramidal side effects in schizophrenic patients. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 679-683.
Armstrong M, Daly AK, Blennerhassett R, Ferrier N, Idle JR. Antipsychotic drug-induced movement disorders in schizophrenics in relation to CYP2D6 genotype. Br J Psychiatry 1997; 170: 23-26.
Lam LCW, Garcia-Barcelo MM, Ungvari GS, Tang WK, Lam VKL, Kwong SL, et al. Cytochrome P450 2D6 genotyping and association with tardive dyskinesia in Chinese schizophrenic patients. Pharmacopsychiatry 2001; 34: 238-241.
Vries EM de, Pot HJ, Conemans JM, Uges DR. The clinical relevance of routine genotyping of CYP2D6/2C19 null alleles of psychiatric patients. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 550-551.
Schillevoort I. Drug-induced extrapyramidal syndromes. Utrecht, Academisch proefschrift, 2002.
Verstuyft C, Morin S, Robert A, Loriot MA, Beaune P, Jaillon P, et al. Early acenocoumarol overanticoagulation among cytochrome P450 2C9 poor metabolizers. Pharmacogenetics 2001; 11: 735-737.
Hermida J, Zarza J, Alberca I, Montes R, Lopez ML, Molina E, et al. Differential effects of 2C9*3 and 2C9*2 variants of cytochrome P-450 CYP2C9 on sensitivity to acenocoumarol. Blood 2002; 99: 4237-4239.
Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. Pharmacogenetics 2002; 12: 251-263.
Thijssen H. Invloed van polymorfisme in cytochroom P450 enzymen op de gevoeligheid voor acenocoumerol. Tromnibus 2000; 28: 21-25.
Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-719.
Rogers JF, Nafziger AN, Bertino JS Jr. Pharmacogenetics affects dosing, efficacy, and toxicity of cytochrome P 450-metabolized drugs. Am J Med 2002; 113: 746-750.
Niemi M, Cascorbi I, Timm R, Kroemer HK, Neuvonen PJ, Kivisto KT. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 326-332.
Schaeffeler E, Lang T, Zanger UM, Eichelbaum M, Schwab M. High-throughput genotyping of thiopurine S-methyltransferase by denaturing HPLC. Clin Chem 2001; 47: 548-555.
McLeod HL, Krynetski EY, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14: 567-572.
Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, Sandlund JT, Ribeiro RC, Krynetski EY, et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 2001-2008.
Lennard L, Lilleyman JS. Individualizing therapy with 6-mercaptopurine and 6-thioguanine related to the thiopurine methyltransferase genetic polymorphism. Ther Drug Monit 1996; 18: 328-334.
Arranz M, Munro J, Birkett J, Bolonna A, Mancama D, Sodhi M, et al. Pharmacogenetic prediction of clozapine respons. Lancet 2000; 355: 1615-1616.
Israel E, Drazen JM, Liggett SB, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli VM, et al. The effect of polymorphisms of the r2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 75-80.
Israel E, Drazen JM, Liggett SB, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli VM, et al. Effect of polymorphism of the r2-adrenergic receptor on response to regular use of albuterol in asthma. Int Arch Allergy Immunol 2001; 124: 183-186.
Palmer LJ, Silverman ES, Weiss ST, Drazen JM. Pharmacogenetics of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 861-866.
Cusi D, Barlassina C, Azzani T, Casari G, Citterio L, Devoto M, et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet 1997; 349: 1353-1357.
Psaty BM, Smith NL, Heckbert SR, Vos HL, Lemaitre RN, Reiner AP, et al. Diuretic therapy, the alpha-adducin gene variant, and the risk of myocardial infarction or stroke in persons with treated hypertension. JAMA 2002; 287: 1680-1689.
Maitland-van der Zee AH, Klungel OH, Stricker BHC, Verschuren WM, Kastelein JP, Leufkens HGM, et al. Genetic polymorphisms: importance for response to HMG-CoA reductase inhibitors. Atherosclerosis 2002; 163: 213-222.
Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 344: 1453-1457.
Vandenbroucke JP, Meer FJ van der, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996; 313: 1127-1130.
Veenstra DL, Higashi MK, Philips KA. Assessing the cost-effectiveness of pharmacogenomics. AAPS Pharmsci 2000; 2: E29.
Gezondheidsraad. Farmacogenetica. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000. Publicatienummer 2000/19. Zie ook: www.gr.nl.