Neotigason (acitretine)	SPC-tekst	folder
samenvatting	bijsluiter	pdf

Werkingsmechanisme
Acitretine is een synthetisch aromatisch analogon van retinoïnezuur en de voornaamste werkzame metaboliet van etretinaat. Het therapeutisch effect bestaat uit normalisatie van de epidermale celproliferatie, differentiatie en verhoorning. Retinoïden binden aan receptoren die tot de steroïd receptor superfamily behoren. Het receptor/ligand-complex bindt vervolgens aan specifieke gen regulatie regio’s om genexpressie te moduleren. Retinoïden hebben anti-proliferatieve en immuunmodulerende eigenschappen. In de epidermis reduceert acitretine de proliferatie en verbetert het de orthodifferentiatie van epidermale keratinocyten. Retinoïden remmen de productie van onder andere vasculaire endotheliale groeifactoren door keratinocyten en kunnen verschillende anti-inflammatoire eigenschappen tot uiting brengen, inclusief een reductie van de intraepidermale migratie van neutrofielen. Retinoïden remmen ook IL-6 gemedieerde inductie van Th17-cellen, die een hoofdrol spelen in de pathogenese van psoriasis en de differentiatie van regulatoire T-cellen bevorderen.

Toedieningsvormen
- Neotigason (acitretine) capsule à 10 mg
- Neotigason (acitretine) capsule à 25 mg

Indicaties

•	Uitgebreide en ernstige therapie-resistente vormen van psoriasis: - plaquevorm psoriasis (0.3-0.8 mg/kg) - psoriasis pustulosa generalisata (0.5-1.0 mg/kg) - erytroderma psoriaticum (0.2-0.3 mg/kg) - pustulosis palmoplantaris (0.25-0.5 mg/kg)
•	Ichthyosis en ichthyosiforme dermatosen: - ichthyosis lamellaris, congenitale erytrodermie, geslachtsgebonden ichthyosis - erythroderma ichthyosiformis bullosa congenita (0.2-0.4 mg/kg) - erythrodermische lamellaire ichthyosis (0.1-0.3 mg/kg)
•	Andere keratinisatiestoornissen: - dyskeratosis follicularis (ziekte van Darier) (0.2-1.0 mg/kg) - hyperkeratosis palmoplantaris (Greither) (0.3-0.5 mg/kg) - pityriasis rubra pilaris (0.3-1.0 mg/kg) - lichen ruber planus - porokeratosen
•	Overig gebruik (off-label): -ziekte van Grover (transient acantholytic dermatosis) - Acrodermatitis continua van Hallopeau - Acanthosis nigricans - Pityriasis lichenoides chronica et acuta - Acrokeratosis verruciformis van Hopf - Lichen nitidus - Pemphigus benignus familiaris chronicus (ziekte van Hailey Hailey) - Granuloma annulare disseminata - Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex) - multipele plaveiselcelcarcinomen bij immuunsuppressie, multipele actinische keratosen (0.25 mg/kg) - xeroderma pigmentosum - hyperkeratosis lenticularis perstans - Confluent and reticulate papillomatosis van Goucherot en Carteaud - subcorneale pustuleuze dermatose

Effectiviteit bij psoriasis
citretine is effectief bij de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassenen. Het effect is sterk variërend en dosisafhankelijk. Bij een dosis van 0.5 mg/kg/dag behaalde 11- 50% van de psoriasis patiënten een PASI 90 respons op week 8-12; partiële remissie (PASI 75) wordt bij 25-75% van de patiënten bereikt met een dosis van 30-40 mg/dag. Het kan 4-8 weken duren voordat dat resultaat is bereikt. Betere resultaten zijn beschreven bij combinatie met calcipotriol en foto(chemo)therapie (Re-PUVA). De bijwerkingen zijn mild, de belangrijkste zijn droge ogen en lippen, bot toxiciteit en teratogeniciteit (vrouwen mogen niet zwanger worden, zelfs 3 jaar na het staken nog niet). Acitretine is opgenomen in de Nederlandse Richtlijn Psoriasis 2017 als reguliere behandeling voor psoriasis.

Dosering
Een relatief lage dosis van 0.3-0.5 mg/kg/dag wordt aanbevolen als startdosis voor psoriasis. Voor een patiënt van 75 kg komt dat neer op 1 dd 25 mg. Na drie tot vier weken wordt de dosis verhoogd of verlaagd, afhankelijk van het effect en de tolerantie. De gemiddelde dosis is 0.5-0.8 mg/kg/dag met een maximum dosering van 1 mg/kg/dag. In het algemeen wordt de dosis in de eerste drie maanden verhoogd, totdat patiënten een lichte schilfering van de lippen ervaren. Bij andere dermatosen worden ook lagere doseringen gebruikt (10-20 mg per dag). Bij psoriasis pustulosa generalisata van von Zumbusch en bij pityriasis rubra pilaris zijn soms hoge doses nodig (0.5-1.0 mg/kg). De dosis moet worden aangepast aan de individuele respons. De mate van droge lippen is een goede graadmeter.

Duur van de behandeling
De duur van de behandeling is afhankelijk van de verbetering van het klinische beeld en de tolerantie van de individuele patiënt. Combinatie therapie (acitretine + lokale behandeling of acitretine + foto(chemo)therapie) werkt beter dan monotherapie. Bij patiënten met erythrodermatische psoriasis of pustuleuze psoriasis wordt monotherapie geadviseerd.

Maatregelen en voorlichting aan de patiënt voor starten behandeling
Anamnese en lichamelijk onderzoek gericht op spier- en skeletproblemen. Indien de patiënt klachten aangeeft kan aanvullend beeldvormend onderzoek worden verricht. Vrouwen die het gaan gebruikten mogen absoluut niet zwanger zijn of worden en moeten expliciet en uitgebreid geïnformeerd worden over het teratogene risico van het middel, de noodzaak van effectieve en langdurige anticonceptie, tot drie jaar na stop van de acitretinebehandeling en de mogelijke consequenties van een zwangerschap tijdens retinoïd gebruik; dit dient goed gedocumenteerd te worden. Indien een vrouw per ongeluk toch zwanger wordt tijdens gebruik van acitretine, dan is abortus noodzakelijk. Voor mannen die acitretine gebruiken is er geen probleem t.a.v. fertiliteit of teratogeniciteit. Patiënten informeren over de specifieke risico’s van overmatig alcoholgebruik. Vrouwelijke patiënten informeren over de verhoogde omzetting van acitretine in etretinaat. Aangeven dat bloeddonatie gedurende en tot drie jaar na behandeling niet is toegestaan. Capsules innemen tijdens de maaltijd of met wat melk

Tijdens de behandeling
Vermijden van zwangerschap is vereist. Start behandeling op tweede of derde dag van de menstruatiecyclus, na adequate anticonceptie vanaf tenminste één maand voorafgaande aan de behandeling. Goede anticonceptie wordt aangeraden, zoals een spiraal of inplantaat, of dubbele anticonceptie (condoom + pil) gedurende de behandeling en tot drie jaar na staken van de behandeling. Gebruik een normale anticonceptiepil, geen lage dosis progesteron preparaten/mini-pil; de effectiviteit van bepaalde orale anticonceptie kan verminderd worden door acitretine. Vermijden van overmatig alcoholgebruik. Vraag patiënt naar rug- en gewrichtsklachten bij controles. Indien de patiënt klachten aangeeft, kan aanvullend beeldvormend onderzoek worden verricht.

Maatregelen in geval van overdosis
Omdat acitretine een lage acute toxiciteit kent, zijn bijwerkingen na een overdosis in het algemeen reversibel na staken van het preparaat. Hoofdpijn, misselijkheid en/of braken, vermoeidheid, prikkelbaarheid en pruritus zijn symptomen van een acute overdosis.

Maatregelen in geval van overdosis:
- Staken van retinoïden
- Monitoring van vitale parameters, lever- en nierfunctie, elektrolyten
- Consulteren van andere specialisten om bijwerkingen die buiten het gebied van de dermatologie reiken te behandelen

Contra-indicaties, absoluut

•	Ernstige nier- of leverfunctiestoornissen
•	Hepatitis
•	Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: zwangerschap, lactatie, kinderwens
•	Twijfel of patiënte in staat is effectieve voorbehoedsmaatregelen toe te passen tot drie jaar na staken van de therapie
•	Met retinoïden inter-acterende comedicatie
•	Hepatotoxische comedicatie en andere comedicatie die is gecontraïndiceerd
•	Hypervitaminose A
•	Excessief alcoholgebruik
•	Bloeddonatie

Contra-indicaties, relatief

•	Alcoholgebruik
•	Diabetes mellitus
•	Dragen van contactlenzen
•	Kinderleeftijd (< 7 jaar. i.v.m. premature sluiting epifysairschijven)
•	Voorgeschiedenis van pancreatitis
•	Hyperlipidemie (met name hypertriglyceridemie) en medicamenteus behandelde hyperlipidemie
•	Arteriosclerose

Zwangerschap/Lactatie
Acitretine is net als de andere retinoïden (isotretinoïne, alitretinoïne, bexaroteen) zeer teratogeen. Gebruik van acitretine bij de mens brengt een groot risico van ernstige aangeboren afwijkingen (bv. exencefalie) van het kind met zich mee. Gebruik door vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt afgeraden. Indien therapie met acitretine toch nodig is bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient binnen 2 weken voorafgaande aan het gebruik en daarna maandelijks zwangerschap te worden uitgesloten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen anticonceptieve maatregelen te nemen ten minste een maand vóór, tijdens en tot ten minste 2 jaar na staken van de therapie. De behandeling op de tweede of derde dag van de volgende menstruele cyclus beginnen. Voor het begin van de behandeling met acitretine dient de arts vrouwen in de vruchtbare leeftijd op de hoogte te brengen van de mogelijke schadelijke gevolgen van acitretine op de vrucht. De leveranciers van de retinoïden hebben een herinneringskaart en checklist voor artsen uitgebracht die eventueel daarvoor kan worden gebruikt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen ethanol (alcohol) gebruiken tijdens en tot 2 maanden na het staken van de therapie met acitretine, omdat daardoor de omzetting van acitretine in het (eveneens teratogene) etretinaat kan worden verhoogd. Acitretine gaat over in de moedermelk, vrouwen die borstvoeding geven mogen niet starten met acitretine.

Bijwerkingen
Alle bijwerkingen zijn reversibel, met uitzondering van hyperostose. De belangrijkste is uitdroging van de mucosa, met als gevolg neusbloeding, rinitis, stomatitis, gingivitis of smaakstoornissen. Een droge huid en mucosa kan worden verbeterd door invetten van de huid en het gebruik van oogdruppels. Contactlenzen moeten worden vermeden.

•	Vitamine A toxiciteit (cheilitis, xerosis, neusbloedingen, alopecia, verhoogde kwetsbaarheid huid)
•	Conjunctivitis (cave: contactlenzen), haarverlies (reversibel), fotosensitiviteit, hyperlipidemie
•	Spier-, gewrichts- en botpijn (zelden)
•	Retinoïden dermatitis (zelden)
•	Gastro-intestinale klachten, hepatitis, icterus (zelden)
•	Botveranderingen bij langdurig gebruik (zelden)
•	Idiopathische intracraniële hypertensie (zeer zelden)
•	Verminderd kleurenzien en nachtblindheid (zeer zelden)
•	Huidafwijkingen (plakkerige huid, schilfering, granulomen, furunkels, bulleuze erupties, erytheem, jeuk (zelden branderig) en dunner worden van de niet-aangetaste huid, schilferen van de huid op handpalmen en voetzolen, abnormale nagelstructuur, paronychia, Candida vaginitis)
•	Verergering van bestaande spinale hyperostose, nieuwe hyperostose, calcificaties buiten het skelet (in weke delen), dunner worden van botten, osteoporose en premature sluiting van de epifysairschijf
•	Misselijkheid, braken, hoofdpijn, slaperigheid, zweten, dorst, anorexie, opvliegers

Indien kinderen worden behandeld met acitretine, wordt geadviseerd om de groei met regelmatige intervallen te controleren. Indien de groeicurve afbuigt dient een foto van de epifysairschijven gemaakt te worden. Het maken van wervelkolomfoto’s om DISH op te sporen is geïndiceerd bij kinderen die langdurig met hoge doses retinoïden behandeld worden. Fotosensibiliteit tijdens retinoïdgebruik vereist het vermijden van excessieve zonblootstelling en het gebruik van zonnebrandmiddelen. Bij stijging van serumlipiden en leverenzymen worden alcohol abstinentie en een vetarm en koolhydraatarm dieet geadviseerd. In het geval van een hyperlipidemie, moeten serum lipiden frequent worden gecontroleerd en indien noodzakelijk, acitretine worden gestopt. Zo nodig lipiden verlagende medicatie zoals Lopid (gemfibrozil) 2dd 600 mg. Het gebruik van lipiden verlagende middelen (bijvoorbeeld gemfibrozil of statines) zou geassocieerd zijn met een verhoogd risico op myotoxiciteit. In het geval van botpijn of een
verminderde mobiliteit is röntgenonderzoek geïndiceerd. Bij patiënten met spierpijn moet excessieve lichamelijke activiteit worden vermeden en zijn NSAID’s geïndiceerd.

Geneesmiddeleninteracties
Tetracycline (inductie van idiopathische intracraniële hypertensie), fenytoïne (plasmaproteïnen verschuiving), vitamine A preparaten (versterking van retinoïden effect), methotrexaat (toename hepatotoxiciteit), OAC met lage dosis progesteron (sub-50 pil) (onvoldoende anticonceptief effect), lipidenverlagende middelen (verhoogd risico op myotoxiciteit), antifungale imidazolen (toename hepatotoxiciteit), alcohol (bevordert omzetting in etretinaat, meer toxiciteit), carbamezapine (afname biologische beschikbaarheid carbamezapine).

Controles
Voor aanvang acitretine:

•	Hb, leuko’s, trombo’s
•	leverenzymen (ALAT, AF)
•	kreatinine
•	cholesterol, triglyceriden
•	vrouwen in vruchtbare leeftijd: zwangerschapstest; het wordt geadviseerd dat maandelijks te herhalen
•	röntgenonderzoek van botten (X-wervelkolom) alleen bij klachten (rugklachten, hernia klachten, radiculair syndroom)

Na 1 maand:

•	Hb, leuko’s, trombo’s
•	leverenzymen (ALAT, AF)
•	cholesterol, triglyceriden

Na 4 maanden en vervolgens elke 3 maanden:

•	Hb, leuko’s, trombo’s
•	leverenzymen (ALAT, AF)
•	cholesterol, triglyceriden; indien normaal verder niet meer te herhalen.

Stijging van leverenzymen
Stijging van leverenzymen tijdens behandeling met acitretine vragen om verdere aandacht, maar zijn vaak van voorbijgaande aard. Er is geen duidelijke bovengrens of 'ingrijpgrens' bekend. Bij verhoogde waarden het onderzoek herhalen en vaker controleren.





Referenties

1.	Nederlandse Richtlijn Psoriasis 2017. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
2.	Goldfarb MT, Ellis CN, Gupta AK, Tincoff T, Hamilton TA, Voorhees JJ. Acitretin improves psoriasis in a dose-dependent fashion. J Am Acad Dermatol 1988 Apr;18(4 Pt 1):655-662.
3.	Gupta AK, Goldfarb MT, Ellis CN, Voorhees JJ. Side-effect profile of acitretin therapy in psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989 Jun;20(6):1088-1093.
4.	Kerkhof van de PC, Cambazard F, Hutchinson PE, Haneke E, Wong E, Souteyrand P, et al. The effect of addition of calcipotriol ointment (50 micrograms/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1998 Jan;138(1):84-89.
5.	Kragballe K, Jansen CT, Geiger JM, Bjerke JR, Falk ES, Gip L, et al. A double-blind comparison of acitretin and etretinate in the treatment of severe psoriasis. Results of a Nordic multicentre study. Acta Derm Venereol 1989;69(1):35-40.
6.	Ledo A, Martin M, Geiger JM, Marron JM. Acitretin(Ro 10-1670) in the treatment of severe psoriasis. A randomized double-blind parallel study comparing acitretin and etretinate. Int J Dermatol 1988 Nov;27(9):656-660.
7.	Lowe NJ, Prystowsky JH, Bourget T, Edelstein J, Nychay S, Armstrong R. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis. Comparisons with placebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991 Apr;24(4):591-594.
8.	Moy RL, Kingston TP, Lowe NJ. Isotretinoin vs etretinate therapy in generalized pustular and chronic psoriasis. Arch Dermatol 1985 Oct;121(10):1297-1301.
9.	Murray HE, Anhalt AW, Lessard R, Schacter RK, Ross JB, Steward WD, et al. A 12-month treatment of severe psoriasis with acitretin:results of a Canadian open multicenter study. J Am Acad Dermatol 1991 Apr;24(4):598-602.
10.	Ormerod AD, Campalani E, Goodfield MJ; BAD Clinical Standards Unit. British Association of Dermatologists guidelines on the efficacy and use of acitretin in dermatology. Br J Dermatol 2010 May;162(5):952-963.

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.