| methotrexaat | SPC-tekst | folder |
| samenvatting | bijsluiter |
 |
 |
 |
Werkingsmechanisme
Methotrexaat (MTX) is een foliumzuur-antagonist. MTX remt dihydrofolaatreductase en daarmee DNA synthese en in hogere dosis eiwitsynthese. Naast het remmend effect op celdeling is er een immuunmodulerend effect.
Toedieningsvormen
- methotrexaat tab à 2,5 mg, 7.5 mg en 10 mg
- methotrexaat injectievloeistof 5 mg/ml, 3 ml; 25 mg/ml, 2 ml; 100 mg/ml, 10 ml
- metoject voorgevulde injectiespuit en auto-injector pen 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25 en 30 mg.
Indicaties
| • | Ernstige vormen van psoriasis: erytrodermische en (gegeneraliseerde) pustuleuze psoriasis, zeer ernstige psoriasis vulgaris en ernstige artritis psoriatica. |
| • | Reumatoïde artritis |
| • | Sarcoidose met tumoren, niet of onvoldoende reagerend op prednison |
| • | Systemische sclerodermie |
| • | Mycosis fungoides, non-Hodgkin lymfoom |
| • | Restgroep (minder goed gedocumenteerd): acrodermatitis continua Hallopeau, dermatomyositis, pityriasis rubra pilaris, Behçet's syndroom, pemphigus en parapemphigus, pityriasis lichenoides et varioliformis acuta, Sneddon-Wilkinson syndroom |
Dosering
De werkzame dosering bij huidziekten is per persoon verschillend en ligt tussen 5 en 25 mg per week. Begin met een startdosis van 15 mg ineens, en controleer het bloedbeeld (zie onder) na 4-6 dagen. Indien er twijfels zijn of de patiënt de startdosis van 15 mg kan verdragen (kwetsbare personen, ouderen, slechte nierfunctie) is het ook mogelijk om met 7.5 of 10 mg te beginnen en de dosis later zonodig te verhogen als de labuitslagen goed zijn. De therapeutische dosis voor psoriasis, arthritis psoriatica en reumatoïde arthritis is meestal rond de 10-15 mg per week (waarden gebaseerd op een gemiddeld gewicht van 70 kg). Bij een sterk van het gemiddelde afwijkend gewicht moet de therapeutische dosis worden aangepast (0.15-0.2 mg/kg). Bij uitblijven effectiviteit dosering geleidelijk verhogen met stapjes van 2.5-5 mg per week onder controle labwaarden. Maximaal 30 mg per week. In de praktijk wordt zelden hoger gegaan dan 25 mg per week. Bij goede effectiviteit afbouwen tot de laagst werkzame dosering.
Er is geen consensus internationaal over hoe moet worden opgestart. In de Britse richtlijn wordt bijvoorbeeld geadviseerd om te beginnen met 5 mg en geleidelijk met stapjes van 2.5 mg per week op te hogen. Het te kiezen schema wordt ook bepaald door de ernst van het klinisch beeld. In ernstige gevallen (erytrodermie) is het soms niet verantwoord om langzaam op te bouwen. Het kan enige tijd (2-4 weken) duren voordat het effect van methotrexaat volledig zichtbaar is.
Het handigste is om een vaste dag in de week te kiezen voor het innemen van de tabletten en daar aan te houden. De dosis kan het beste ineens worden ingenomen (1 keer per week). Dit is eenvoudig en geeft minder aanleiding tot doseerfouten dan het oude schema waarbij de dosis verspreid werd over 3 giften met een interval van 12 uur. Tabletten niet met melk innemen. Om fouten te voorkomen is het beter om alleen de tabletten van 2.5 mg voor te schrijven en niet die van 10 mg.
MTX kan oraal, i.v., en i.m. worden toegediend. De vloeistof voor i.m. kan door de apotheek in precies de goede weekdosis worden afgeleverd. Ook zijn er kant en klare injectiespuiten verkrijgbaar (Metoject ampullen) die door de meeste zorgverzekeraars vergoed worden. Het toedienen is een voorbehouden handeling. De i.m. dosering is gelijk aan de orale dosering.
Om de bijwerkingen te verminderen wordt daarnaast 1 x per week 10 mg foliumzuur gegeven (2 tab à 5 mg, 24 uur na MTX innemen). Bij een lagere dosis dan 15 mg is 5 mg foliumzuur per week voldoende. Meerdere schema's voor het geven van foliumzuur circuleren, en er is niet een bepaalde voorkeur vanuit farmacologisch oogpunt. Het is ook mogelijk om 1 dd 1 mg (2 tab à 0.5 mg of 1 dd 1/4 tab à 5 mg) foliumzuur in te nemen, op alle dagen van de week behalve de dag waarop MTX wordt gegeven. Het geven van 10 of 5 mg éénmaal per week is het makkelijkst voor de patiënt, daarnaast wordt deze tablet ook vergoed en de tablet van 1 mg niet. Bij misselijkheid kan 10 mg Primperan (metoclopramide) worden gegeven, 20 minuten voor MTX in te nemen.
Methotrexaat kan indien geen bijwerkingen optreden zoals beenmergdepressie langdurig worden gegeven. Er is geen beperking aan de behandelingsduur.
Voorlichting aan de patiënt
De patiënt dient duidelijke mondelinge en schriftelijke voorlichting te krijgen over het gebruik van methotrexaat en de mogelijke bijwerkingen. Met name dient glashelder te zijn dat de dosering slechts 1 keer per week is. Veel overdosis ongelukken ontstonden doordat patiënten per abuis de weekdosis elke dag innamen. Dit risico dreigt ook bij opname / overname in ziekenhuizen of verpleeghuizen en bij invoeren van de medicatie in elektronische voorschrijfsystemen van instellingen.
Contra-indicaties, absoluut
| • | Kinderwens (vrouwen en mannen), zwangerschap en lactatie. Bij vrouwen pas beginnen op eerste dag van menstruatie of na negatieve zwangerschapstest. Anticonceptie (zowel vrouwen als mannen) voortzetten tot 3 maanden na staken MTX. |
| • | Alcoholmisbruik, drugsgebruik. Bij gebrek aan alternatieven wordt alcoholgebruik een relatieve contra-indicatie; in dat geval proberen alcoholintake te minderen (4-6 eenheden per week wordt als veilig beschouwd). |
| • | actieve infecties (tuberculose, pyelonefritis, hepatitis) |
| • | immuunsuppressie |
| • | anemie, leukocytopenie, trombocytopenie |
| • | ernstige leverfunctiestoornis, ernstige nierfunctiestoornis (kreatinineklaring < 10 ml/min) |
| • | ulcus ventriculi, ulcus duodeni |
| • | gecontra-indiceerde comedicatie |
Contra-indicaties, relatief
| • | nierfunctiestoornis (kreatinine klaring < 40 ml/min); in dat geval MTX dosis aanpassen |
| • | leverziekte in de voorgeschiedenis of een positieve familie-anamnese voor erfelijke leverziekten |
| • | obesitas |
| • | diabetes mellitus |
| • | hoge leeftijd |
| • | gastritis, colitis ulcerosa, diarree |
| • | onvoldoende therapietrouw |
| • | NSAID gebruik: in de praktijk een frequente en noodzakelijke combinatie; MTX dosis verlagen |
Interacties
De MTX spiegel wordt verhoogd door prostaglandine synthetase remmers (NSAID's, salicylaten), sulfonamiden (o.a. cotrimoxazol, trimethoprim), fenytoine, tetracycline, chlooramfenicol, probenecide, aminoglycosiden, cefalosporinen, penicilline, colchicine, ciclosporine, retinoiden, en barbituraten. De toxiciteit neemt toe door pyrimethamine (Daraprim), triamtereen (Dytac), en dipyridamol (Persantin). Hepatotoxische geneesmiddelen en alcohol versterken het negatieve effect op de lever. Vaccinatie met levend virusvaccin onder MTX wordt afgeraden. Antibiotica die de darmflora beïnvloeden kunnen de opname van MTX verminderen. De interactie tussen MTX en NSAID's wordt in de praktijk genegeerd, zowel psoriasis patiënten als reumapatiënten gebruiken deze combinatie frequent, en de dosering van MTX wordt altijd individueel gedoseerd en zonodig aangepast aan de omstandigheden.
Bijwerkingen
| • | hepatotoxiciteit (acuut: leverinsufficiëntie, chronisch: fibrose en cirrhose) |
| • | beenmergsuppressie: anemie, leukocytopenie, thrombocytopenie, hypogammaglobulinemie, hemorragie |
| • | gastro-intestinaal: misselijkheid, braken, diarree, anorexie, ulceratieve stomatitis, gastro-intestinale ulceraties, hemorragische enteritis |
| • | moeheid, hoofdpijn, duizeligheid, neurologische aandoeningen |
| • | MTX-pneumonitis, acute interstitiële pneumonitis met koorts, hoest, dyspnoë en cyanose (therapie: parenterale corticosteroïden); chronische interstitiële obstructieve longziekte |
| • | teratogeen (abortus, foetale sterfte en congenitale afwijkingen, m.n. in eerste trimester) |
| • | onderdrukking van spermatogenese en oögenese; menstruatiestoornissen |
| • | mutageen, carcinogeen (o.a. inductie van lymfomen) |
| • | jeuk, urticaria, anafylactische reactie, haaruitval, cutane ulceraties, m.n. in psoriasislaesies, fototoxische reacties, ecchymosen, acne, furunculosis, Stevens Johnson syndroom |
| • | koorts, koude rillingen |
| • | nefrotoxiciteit, hematurie, cystitis |
| • | manifest worden van diabetes |
| • | toename van reumanoduli |
| Maatregelen bij contra-indicaties, interacties en bijwerkingen: | |
|---|---|
| Beenmergdepressie | |
| leuko’s < 3.5 x 10E9/l of thrombo's < 100 x 10E9/L | dosis verlagen of 2-3 weken geen MTX |
| leuko’s < 2.5 x 10E9/l of thrombo's < 50 x 10E9/L | stoppen |
| anemie | stoppen, foliumzuurspiegel bepalen en eventueel corrigeren, daarna MTX hervatten |
| mean corpuscular volume (MCV) > 98 fL | foliumzuurspiegel en vitamine B12 bepalen, controleer of patiënt voldoende foliumzuur inneemt. |
| MCV > 106 fL | dosis verlagen, bij onvoldoende herstel MTX stoppen |
| Nierfunctiestoornissen | |
| kreatinine klaring 25-50 ml/min | 50% van dosis geven |
| kreatinine klaring 10-25 ml/min | 25% van dosis geven |
| kreatinine klaring < 10 ml/min | geen MTX geven |
| Leverfunctiestoornis | |
| ALAT (PT) > 110, ASAT (OT) > 140, AF > 300, of GGT > 200 (mannen) resp. 140 (vrouwen) | matige dosisreductie of 1-2 weken geen MTX |
| Leverfibrose (gemeten met PIIINP bepaling) | |
| > 8 ng/mL in twee bepalingen of > 4.2 ng/mL in minstens 3 metingen binnen een 12 maanden periode | nadere evaluatie gewenst (consult maag-darm-leverarts) |
| > 10 ng/mL in minstens 3 metingen binnen een 12 maanden periode | MTX stoppen |
| Leverafwijkingen (bij leverbiopt) | |
| I normaal | MTX mag gecontinueerd worden |
| II afwijkingen, nog geen fibrose | MTX mag gecontinueerd worden |
| IIIA fibrose, mild | idem, herhalen leverbiopt na 6 maanden |
| IIIB fibrose, matig tot ernstig | MTX stoppen |
| IV cirrose | MTX stoppen |
| Misselijkheid | dosis reductie, verdelen over 3 giften à 12 uur, foliumzuur bijgeven, anti-emetica |
| Ulceraties mondslijmvlies | dosis verlagen |
| Hoesten, dyspnoe, cyanose, koorts, malaise (verdenking acute MTX-pneumonitis) | X-thorax, consult longarts, MTX stoppen, prednison starten (40-80 mg i.v.) |
| Overdosering MTX | |
| geen gegevens over MTX spiegel | 20 mg folinezuur (na afname stolbloed) |
| tot 0.5 μmol | 20 mg |
| tot 1 μmol | 100 mg |
| tot 2 μmol | 200 mg |
| > 2 μmol | proportioneel verhogen |
| bij kreatstijging > 50% v.d. uitgangswaarde | 100 mg/m2 i.v. elke 3 uur (zie tabel) |
Overdosis
Symptomen: misselijkheid, maagdarmklachten, ernstige beenmergdepressie, ulceraties in de mondholte en de tractus digestivus of van de huid. Bij overdosering direct (liefst na afname stolbloed voor MTX-spiegel) 20 mg (of evenveel mg als de hoeveelheid MTX die is ingenomen) folinezuur (Leucovorine) geven. Bij voorkeur intraveneus toedienen, i.m. kan eventueel ook. Indien de MTX spiegel < 0.5 µmol was, dan is een antidosis van 20 mg folinezuur meestal wel afdoende. Lage doses folinezuur (tot 25 mg) kunnen ook oraal worden gegeven. Bij maagdarmschade kan de absorptie via orale toediening echter onvoldoende zijn.
Zonodig om de 6 uur opnieuw 15 mg folinezuur geven (kan oraal) totdat de MTX spiegel onder de 0.01 µmol is. Bij de volgende gift de hoeveelheid folinezuur aanpassen aan de MTX spiegel.
Folinezuur tabletten / capsules à 15 mg.
Folinezuur oplossing voor injecties 10 mg/ml, ampullen met diverse volumes beschikbaar.
Zorg er voor dat de patiënt goed gehydrateerd is door het aanbrengen van een infuus. Dit verbetert de renale klaring van MTX. Bij ernstige overdosering kan MTX als (7-hydroxy)methotrexaat neerslaan in de renale tubuli, dit kan worden verminderd door het alkaliseren van de urine d.m.v. een natriumbicarbonaat infuus (bicarbonaat 1.4%, 500-1000 ml/24 hr). De 1.4 % oplossing is isotoon en bevat0,17 mmol per ml.
Controles
voor aanvang MTX:
| • | bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten) |
| • | serumkreatinine, kreatinineklaring, ureum, urine sediment |
| • | ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT, albumine, bilirubine |
| • | echo lever (optioneel) |
| • | hepatitis B en C serologie (optioneel) |
| • | zonodig een zwangerschapstest |
4-7 dagen na de eerste dosis van 10-15 mg:
| • | bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten) |
| • | serumkreatinine |
| • | ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT, bilirubine |
Na 2 weken (na de tweede therapeutische gift):
| • | bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten) |
| • | ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT |
Na 4 weken (na de vierde therapeutische gift):
| • | bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten) |
| • | serumkreatinine, ureum |
| • | ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT, albumine |
Vervolgens eens in de 2-3 maanden (bij verhogen dosis vaker) bloedbeeld en leverfunctie (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT, albumine), eens in de 3 maanden PIIINP bepalen (indien beschikbaar, zie onder), en eens in de 3-4 maanden nierfunctie (serumkreatinine, ureum).
Leverbiopt
In sommige, m.n. Amerikaanse richtlijnen wordt aanbevolen bij risicopatiënten (alcoholmisbruik, gestoorde leverfunctie, leverziekten in de voorgeschiedenis of familie) een leverbiopt te doen voorafgaande aan het starten van MTX. En, bij elke patiënt, dit te herhalen na een cumulatieve dosis van 1.5 g of elk veelvoud daarvan. In Nederland en andere Europese landen is dit controversieel. Het verrichten van een leverbiopt brengt ook de nodige morbiditeit en mortaliteit met zich mee (afhankelijk van de ervaring van de biopteur). Een leverbiopt kan worden overwogen als leverschade wordt vermoed, terwijl er toch een grote behoefte bestaat om door te gaan met methotrexaat. Er is echter een toenemende consensus om geen leverbiopten meer te doen. Daarmee vervalt ook de noodzaak om nog cumulatieve doses bij te houden.
Markers voor leverfibrose
Inmiddels zijn er bloedtesten voor leverfibrose ontwikkeld, die het discutabele leverbiopt kunnen vervangen en mogelijk zelfs betrouwbaarder zijn, omdat bij het leverbiopt de uitkomsten niet representatief zijn voor de gehele lever. Het voordeel van deze testen is dat ze niet-invasief zijn, geen risico op ernstige complicaties geven, en meerdere keren herhaald kunnen worden. De belangrijkste marker van leverfibrose is procollageen III aminoterminaal peptide (PIIINP). Siemens Medical Solutions brengt in Europa een CE-gekeurde testkit (ELF, enhanced liver fibrosis) op de markt waarmee in het bloed betrouwbaar kan worden bepaald of er sprake is van leverfibrose. De test omvat 3 markers van fibrose, hyaluronzuur (HA), procollageen III aminoterminaal peptide (PIIINP), en weefselremmer van metalloproteinase 1 (TIMP-1). Deze test kan de discutabele leverbiopsie bij methotrexaat vervangen. Het is nog niet bekend welke laboratoria in Nederland de test gaan aanbieden. PIIINP kan worden bepaald bij het laboratorium endocrinologie van de VU (1 ml serum, zie aanvraagformulier extramuraal VUMC).
In de Engelse richtlijn is PIIINP inmiddels geïntegreerd en wordt de leverbiopsie als obsoleet beschouwd. Het advies is om elke 3 maanden PIIINP te bepalen. Bij patiënten met een constant normaal PIIINP (< 4.2 ng/mL) is het onwaarschijnlijk dat er sprake is van leverschade. Bij een PIIINP > 8 ng/mL in twee bepalingen of > 4.2 ng/mL in minstens 3 metingen binnen een 12 maanden periode is nadere evaluatie gewenst (consult hepatoloog). Een PIINP > 10 ng/mL in minstens 3 metingen binnen een 12 maanden periode is reden om de MTX te staken.
Niet elke stijging van leverenzymen bij patiënten met psoriasis die methotrexaat gebruiken is ook te wijten aan de methotrexaat. Het alcoholgebruik in de groep patiënten met ernstige psoriasis is fors en een deel, misschien wel alle van de beschreven leverenzym stijgingen zijn daar aan te wijten. Alcoholgebruik kan eventueel worden geobjectiveerd met de CDT test (koolhydraat-deficiënt transferrine, normaal < 2.6%).
Referenties
| 1. | Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maibach H, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate in psoriasis: consensus conference. J Am Acad Dermatol 1998;38:478-485. |
| 2. | Zachariae H. Liver biopsies and methotrexate: a time for reconsideration? J Am Acad Dermatol 2000;42:531-534. |
| 3. | Kirby B, et al. The use of folic acid supplementation in psoriasis patients receiving methotrexate: a survey in the United Kingdom. Clin Dermatol 2000;25:265-268. |
| 4. | Spuls PI. (Foto)chemotherapie en systemische therapie bij ernstige chronische plaque type psoriasis. CBO/NVDV, Utrecht, 2002 |
| 5. | Psoriasis. Guideline of the British Association of Dermatologists, 2006. PDF |
| 6. | Maurice PD, Maddox AJ, Green CA, Tatnall F, Schofield JK, Stott DJ. Monitoring patients on methotrexate: hepatic fibrosis not seen in patients with normal serum assays of aminoterminal peptide of type III procollagen. Br J Dermatol 2005;152(3):451-458. |
| 7. | Chalmers RJ, Kirby B, Smith A, Burrows P, Little R, Horan M, Hextall JM, Smith CH, Klaber M, Rogers S. Replacement of routine liver biopsy by procollagen III aminopeptide for monitoring patients with psoriasis receiving long-term methotrexate: a multicentre audit and health economic analysis. Br J Dermatol 2005;152(3):444-450. |
| 8. | Zachariae H, Heickendorff L, Sogaard H. The value of amino-terminal propeptide of type III procollagen in routine screening for methotrexate-induced liver fibrosis: a 10-year follow-up. Br J Dermatol 2001;144(1):100-103. |
| 9. | Strober BE, Menon K. Folate supplementation during methotrexate therapy for patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2005;53(4):652-659. |
Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.
prof.dr. Ph.I. Spuls. Dermatoloog, Amsterdam UMC.
