De ziekte van Fabry (angiokeratoma corporis diffusum, OMIM 301500), genoemd naar de Duitse dermatoloog Fabry, is een zeldzame (1:40.000) erfelijke lysosomale stapelingsziekte behorend tot de groep sphingolipidosen. Bij de ziekte van Fabry is er een deficiëntie van het enzym alfa-galactosidase A (alfa-GAL). Dit enzym is betrokken bij de afbraak van het glycolipide globotriaosylceramide (GL-3). Bij een tekort aan alfa-GAL hoopt GL-3 zich op in de lysosomen van endotheelcellen, fibroblasten, en pericyten in de dermis, het hart, de nieren en het autonome zenuwstelsel. Dit verstoort het normale celmetabolisme en leidt uiteindelijk tot het afsterven van cellen. De ziekte veroorzaakt geleidelijk afwijkingen aan de huid, hart, hersenen, nieren en tractus digestivus. De eerste symptomen ontstaan gemiddeld rond het 10e levensjaar, maar het kan lang duren (tot het 30e jaar) voordat de diagnose Fabry herkend wordt. De symptomen zijn niet erg specifiek behoudens de cutane angiokeratomen. Er is een checklist van symptomen die passen bij Fabry ontwikkeld.

De kenmerkende huidafwijkingen bij Fabry zijn angiokeratomen: tot 4 mm grote donkerrode tot zwarte op teleangiëctasieën berustende papeltjes, soms met keratotisch oppervlak. Op de romp, meestal tussen navel en knieën (zwembroekgebied), vooral op de buik, peri-umbilicaal, nates, scrotum. Kan zeer uitgebreid zijn. De vaatafwijkingen ontstaan door zwelling van de endotheelcellen die het lumen obliteren. Reactief ontstaat vasodilatatie, teleangiëctasieën, bloedingen, en vaatnieuwvorming, waarschijnlijk door een verhoogd VEGF-A (vascular endothelial growth factor-A).



DD: angiokeratoma van Fordyce of Mibelli.

De ziekte van Fabry is X-linked recessief erfelijk (chromosoom Xq22). Mannen (XY) met het gen zijn aangedaan en geven het gen door aan al hun dochters maar niet aan hun zonen (die krijgen het X-chromosoom van de moeder). Vrouwen die draagsters zijn van het gen zijn minder vaak of minder erg aangedaan omdat hun andere X-chromosoom het compenseert; het is echter een vergissing om te denken dat vrouwen geen Fabry klachten kunnen krijgen. Er bestaan vele verschillende mutaties. Niet alle personen met de mutatie krijgen evenveel klachten, sommigen hebben weinig klachten. Het komt vooral voor bij blanken. De klachten ontstaan vanaf eind puberteit tot circa 30 jaar. De eerste klacht is vaak de paresthesie / pijn aan handen en voeten. De gemiddelde levensverwachting van mannen met Fabry is circa 20 jaar korter dan zonder Fabry.

Symptomen van de ziekte van Fabry:
Neuropathische pijn, paresthesieën (62%): aanhoudende pijn en branderig gevoel in handen en voeten of hele extremiteit, soms intense aanvallen (Fabry-crises) die enkele minuten tot dagen kunnen duren. Kan worden uitgelokt door warmte, koude, koorts, stress, lichamelijke inspanning en/of vermoeidheid. Soms verhoging en pijnlijke gewrichten.
Multipele angiokeratomen (31%).
Vermoeidheid: snel vermoeid bij lichamelijke inspanning, niet in staat tot grote inspanningen.
Hitte intolerantie.
Anhidrosis of hypohidrosis (weinig of niet kunnen transpireren) door neuropathie.
Oogafwijkingen (11%): cornea-troebeling, spaakwielpatroon op lenskapsel, retina afwijkingen, soms (niet vaak) gezichtsvelduitval. Zie onder oogafwijkingen bij Fabry.
Maag-darmklachten (19%): pijn na het eten, diarree, misselijkheid en braken.
Hartproblemen: progressieve schade aan myocard en coronairarteriën, angina pectoris, ventrikelhypertrofie, kleplijden, hartritmestoornissen, benauwdheid, perifeer oedeem, hypertensie, decompensatio cordis, hartinfarct, gemiddeld rond 40e levensjaar
Gestoorde nierfunctie (17%) (nierinsufficiëntie, gemiddeld rond 40e levensjaar)
Hersenafwijkingen: verminderde bloedtoevoer in de hersenen, hersenbloeding, herseninfarct, TIA, vertigo (aanvalsgewijze duizeligheid), afasie, tremoren.
Gehoorproblemen: gehoorverlies en tinnitus (oorsuizen).

Diagnostiek:
Bepalen van de alfa-galactosidase enzymactiviteit in het bloed (plasma). Dit kan alleen in gespecialiseerde laboratoria worden gedaan, in Nederland o.a. in Maastricht (2 x 10 ml EDTA buizen, zie aanvraagformulier Enzym-diagnostiek MUMC). Eventueel DNA-diagnostiek, fibroblastenkweek (bij vrouwen die drager zijn van het gen kan de enzymactiviteit normaal zijn). In de urine kan trihexosylceramide worden aangetoond en dubbelbrekende met lipiden gevulde cellen met een kruis er in zichtbaar (Maltese cross configuration). Een biopt van een angiokeratoom is mogelijk maar het klinisch beeld is meestal wel zo duidelijk dat dit niet nodig is. Regelmatige controle van de nierfunctie (Na K kreat ureum, urinesediment).

Behandeling:
De angiokeratomen kunnen eventueel worden verwijderd met lasertherapie of elektrocoagulatie. Verder conventionele behandeling door de diverse specialisten voor de overige afwijkingen aan de diverse organen.
Sinds een paar jaar is het mogelijk om in ernstige gevallen enzymvervangende therapie (ERT) te geven middels 2-wekelijkse infusen. Er zijn preparaten beschikbaar zoals Fabrazyme (agalsidase beta) van Genzyme, en Replagal (agalsidase alfa) van Shire.
Recent was er in Nederland een discussie over de vergoeding van deze dure geneesmiddelen vanwege de exorbitant hoge bedragen die de fabrikanten ervoor in rekening brengen: een behandeling kost circa 200.000 euro per patiënt per jaar. Bij dit soort extreme bedragen is het nodig dat er zeer kritisch gekeken wordt naar de effectiviteit en de kosteneffectiviteit. In een aantal landen heeft men die afweging gemaakt en besloten dat de kosten niet opwegen tegen de baten en enzymvervangende therapie uitgesloten van vergoeding. Soms is die afweging puur financieel: met 200.000 euro kan men ook een veel groter aantal patiënten met goedkopere aandoeningen genezen. In het rijke Nederland wordt enzymvervangende therapie vooralsnog vergoed, omdat de politiek dit soort keuzes nog niet durft te maken.






Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.