Het blue rubber bleb nevus syndrome (Bean syndroom, BRBNS) is een zeer zeldzame aandoening waarbij multipele (tientallen tot honderden) veneuze malformaties ontstaan in de huid, maar ook in andere organen, vooral in de darmen. De huidafwijkingen bestaan vanaf de geboorte of vroege kinderleeftijd en kunnen in grootte toenemen maar geven weinig klachten. Het zijn blauwe weke, rubberachtige nodi die kunnen worden leeggedrukt en na loslaten zich weer vullen met bloed. Meestal zijn het kleine laesies, 1-2 cm groot, soms met hyperkeratotisch oppervlak. Ze kunnen overal op het lichaam ontstaan, maar de handpalmen en voetzolen zijn een voorkeursplaats. Er kunnen ook grote subcutane holten of zwartblauwe irregulaire macula of plaques ontstaan. De laesies in de darmen ontstaan op latere leeftijd, bij jong volwassenen. Ze kunnen in de hele tractus digestivus voorkomen, van mondholte tot anus, maar vooral in de dunne darm. Deze gaan vaak bloeden, waardoor een anemie kan ontstaan; grote en soms fatale bloedingen kunnen optreden. Ook ruptuur, torsie en intussusceptie van de darmen kan ontstaan, en soms infarcering van een darmgedeelte. Er is vaak een chronische ijzergebreksanemie, die vaak behandeld moet worden met ijzersuppletie en bloedtransfusies. Ook kan er intravasculaire stolling optreden (D-dimeren zijn dan verhoogd), en soms diffuse intravasale stolling met verbruik van stollingsfactoren waardoor weer bloedingen kunnen ontstaan, vooral bij chirurgische ingrepen. De malformaties kunnen ook ontstaan in de buikholte en thoraxholte, het centraal zenuwstelsel, lever, milt, spieren, mondholte, parotis, schildklier, longen, blaas en ogen.



Het blue rubber bleb nevus syndroom blijkt al in 1860 te zijn beschreven door Gascoyen, maar vooral Bean beschreef het in detail en bedacht de beschrijvende term blue rubber bleb nevus syndrome. Het is zeldzaam, er zijn ongeveer 200 gevallen gepubliceerd. Histologisch zijn het sterk gedilateerde vaatruimten bekleed met een enkele laag endotheel omgeven door bindweefsel. Het komt bij alle rassen voor, maar vooral bij blanken. Bij het blue rubber bleb nevus syndroom zijn dubbele (cis) mutaties (twee somatische mutaties op hetzelfde allel) gevonden in het TEK gen (TIE2/TEK) dat codeert voor de angiopoietine receptor. De mutatie leidt tot activatie van de receptor, met als gevolg groei van endotheelcellen en vorming van bloedvaten. Dit gen is ook betrokken bij de zeldzame erfelijke veneuze malformatie genaamd familial cutaneo-mucosal venous malformation. Er zijn ook patiënten met niet-erfelijke (sporadische) multifocale of unifocale veneuze malformaties, en ook daarbij zijn mutaties in TIE2/TEK gevonden.

Het TEK gen (ook TIE2 gen genoemd) codeert voor een eiwit genaamd TEK receptor tyrosine kinase. Dit eiwit is onderdeel van de TEK receptor in de celwand van endotheelcellen. Als de TEK receptor wordt geactiveerd dan worden meerdere signaaleiwitten geproduceerd die de interactie tussen endotheelcellen en gladde spiercellen faciliteren. En deze interactie tussen endotheelcellen en de omliggende gladde spiercellen leidt tot de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese).

Diagnostiek:
De diagnose wordt gesteld op de huidafwijkingen in combinatie met endoscopische afwijkingen. Naast endoscopie worden ook videocapsules gebruikt. Verder kan DNA diagnostiek worden gedaan. En een biopt van een cutane laesie.

PA:
Gedilateerde vaatruimten met een dunne vaatwand, bestaande uit een enkele laag endotheelcellen. Geen kenmerken van atypie. Er kan fibrosis en hyalinosis in het omgevende weefsel zijn. De vaatstructuren kleuren aan met SMA en CD34, maar zijn GLUT1 negatief. 

DD: Rendu-Osler-Weber syndroom, Klippel-Trenaunay syndroom, Maffucci syndroom, haemangiomatosis, multifocal lymphangioendotheliomatosis with thrombocytopenia (MLT), familial cutaneo-mucosal venous malformation. Bij het Rendu-Osler-Weber syndroom zijn er kleine bloedende angiomen, bloedneuzen en teleangiëctasiën. Bij Maffucci syndroom vasculaire malformaties in huid en weke delen, botafwijkingen en chondrodysplasie. Bij Klippel-Trenaunay-Weber syndroom varices, hypertrofie van ledematen, misvormingen van botten. Zie ook het overzicht vasculaire malformaties.

Therapie:
De huidafwijkingen veroorzaken geen complicaties en kunnen eventueel worden behandeld met coagulatie, chirurgie of laser.
De gastrointestinale laesies vergen wel behandeling. Het Hb moet worden gemonitord, en de patiënten moeten ijzersuppletie krijgen en vaak ook bloedtransfusies. Bij grote bloedingen of darmcomplicaties is chirurgisch ingrijpen nodig, zoals endoscopische coagulatie, argon plasma coagulatie, laser photocoagulatie, sclerotherapie, band ligatie, darmresecties. Recent is ontdekt dat sirolimus de ontwikkeling van de malformaties kan afremmen.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.