Het basaalcelcarcinoom (BCC) is de meest voorkomende vorm van huidkanker. Vanwege de vergrijzing, in combinatie met verhoogde expositie aan zonlicht sinds de opkomst van het zontoerisme in de jaren 60 stijgt de incidentie met 4% per jaar. Uit de PA database (PALGA) blijkt dat er minstens 25.000 per jaar geëxcideerd worden, voornamelijk door dermatologen. En dit is nog een onderrapportage, want lang niet alle BCC's worden histologisch onderzocht, een deel wordt direct behandeld. In 2020 wordt een incidentie voorspeld van 233,5 (prediction interval [PI] 217,7 - 249,2) per 100.000 voor mannen en 225,6 (PI 211,5 - 239,8) per 100.000 voor vrouwen.

glazig glanzend tumortje	glazig glanzend tumortje	teleangiëctasieën

Klinisch beeld:
Het basaalcelcarcinoom is meestal een huidkleurig of licht roze tumortje (nodulair BCC), met een glanzend-glazig aspect en teleangiëctasieën. Maar er zijn verschillende klinische varianten van het BCC: nodulair, ulcererend, nodulair/ulcererend, oppervlakkig, morpheatype (scleroserend), gepigmenteerd, infiltratief, multicentrisch (multifocaal). Het basaalcel naevus syndroom is een aparte entiteit. Het basaalcelcarcinoom komt vooral voor op op zon ge-exposeerde gebieden, met name gelaat, niet op slijmvliezen, handpalmen, voetzolen. Basaalcelcarcinomen metastaseren vrijwel nooit en veroorzaken geen verhoogde kans op overlijden tenzij er sprake is van ernstig patient delay. De belangrijkste risicofactor is cumulatieve blootstelling aan ultraviolet licht. Andere risicofactoren zijn genetische predispositie, hoge leeftijd, immuungecompromitteerde patiënten, en huidtype I of II.

nodulair BCC	nodulair BCC	nodulair BCC	gesteeld (Pinkus tumor)

ulcererend (ulcus rodens)	ulcererend (ulcus rodens)	ulcererend (ulcus rodens)	ulcererend (ulcus rodens)

oppervlakkig, romphuidtype	oppervlakkig, romphuidtype	oppervlakkig, romphuidtype	oppervlakkig, romphuidtype

morphea type, scleroserend	morphea type, scleroserend	morphea type, scleroserend	morphea type, scleroserend

gepigmenteerd BCC	gepigmenteerd BCC	gepigmenteerd BCC	gepigmenteerd BCC

PA nodulair basaalcelcarcinoom:
Verbonden met de epidermis of de haarfollikels, soms schijnbaar zelfstandig zonder duidelijke relatie hiermee, ziet men epitheel eilanden gekenmerkt door donkere cellen met relatief weinig cytoplasma. De celgrenzen zijn soms niet duidelijk en het geheel lijkt te bestaan uit een massa van donkere celkernen, elk met een smal licht protoplasmarandje en omgeven door een rand van kernen van hetzelfde type die als palissaden naast elkaar staan op dezelfde wijze als in het stratum basale en rond de haarpapil. Er zijn geen celbrugjes te zien zoals in het stratum spinosum; de door de palissadelaag ingesloten kernen lijken wat ongeordend bij elkaar te liggen. De kernen hebben een regelmatig, uniform aspect, ze bezitten geen anaplastische kenmerken en tonen geen abnormale mitosen. Meestal zijn er hoorncysten in het epitheel; er is een directe overgang van 'basaloide' cellen in hoorn en niet, zoals in de epidermis, via voorstadia zoals stratum spinosum of stratum granulosum. Deze hoorncysten komen voor bij vrijwel alle vormen en varianten van het carcinoma basocellulare, soms echter vormen ze een hoofdkenmerk. Het bindweefsel in de cutis blijkt in relatie tot de tumorcellen mee te groeien, er is geen infiltratieve groei. Dit blijkt o.a. uit het feit dat zich bij de fixatie vaak spleten vormen op de grens van carcinoom-bindweefsel, een verschijnsel dat niet bij carcinoma spinocellulare (waarbij wel infiltrerende groei plaatsvindt) te zien is. Het bindweefsel rond de tumorveldjes bevat vele jonge fibroblasten en is hier bovendien metachromatisch (zure mucopolysacchariden) en PAS-positief als bij de haarpapillen. De vaten zijn toegenomen en verwijd; er is soms opvallend weinig cellulair infiltraat. Soms echter bevindt zich, vooral vlak bij de tumorveldjes, enig lymfocytair infiltraat. Is ulceratie opgetreden dan neemt het infiltraat toe en bevat het aan de oppervlakte soms talrijke polynucleaire granulocyten. Carcinoma basocellulare komt niet aan de slijmvliezen voor

Groeiwijzen (histologische varianten):
Naast klinische varianten worden er ook histologische varianten onderscheiden. Binnen 1 laesie kunnen verschillende groeiwijzen gecombineerd voorkomen, een biopt kan niet representatief zijn voor de hele laesie. Sprieterige en micronodulaire BCC's zijn agressiever dan compacte of superficiële BCC's.
 

Verschillende groeiwijzen van het basaalcelcarcinoom
1.	compact basaalcelcarcinoom (solide, nodulair). Er zijn grote nesten met duidelijke begrenzing naar het omgevende niet-aangedane weefsel. De stromareactie is vaak beperkt.
2.	superficieel basaalcelcarcinoom, zeer oppervlakkige nesten, vaak multifocaal.
3.	sprieterig basaalcelcarcinoom, kleine strengetjes van basaloïde cellen omgeven door desmoplastisch stroma, de begrenzing naar het omgevende weefsel is vaak onscherp.
4.	micronodulair basaalcelcarcinoom, groeiend in kleine, fraai afgeronde nesten elk ongeveer ter grootte van de bulbus van een haarfollikel.

compact, solide, nodulair	superficieel, multifocaal	sprieterig, invasief	micronodulair

Naast deze 4 belangrijkste zijn er nog andere histologische varianten met plaveiselcellige differentiatie of adnex-differentiatie zoals basosquameus (carcinoma basosquamosum), cysteus, microcysteus, infundibulocysteus, pseudoglandulair (adenoïd), heldercellig (clear cell), gepigmenteerd (carcinoma basocellulare pigmentosum), multicentrisch (multifocaal).

basosquameus bcc	cysteus bcc	adenoid bcc	clearcell bcc

Zoals vaker bij carcinoma is het niet precies duidelijk van welke cellen het BCC eigenlijk uitgaat. Op orale mucosa komt bijvoorbeeld geen BCC voor. In genetisch gemodificeerde muizen (active Smoothened mutant (SmoM2) muizen) is d.m.v. activering van Hedgehog signalling gekeken welke celtypen kunnen overgaan in BCC. Dit blijken niet de stamcellen te zijn in de bulge van de haarfollikel zoals eerder gedacht, maar rustende (long-term resident) progenitor celllen in het bovenste gedeelte van het infundibulum van de follikels, en in de interfolliculaire epidermis. Activatie van de Hedgehog signalling pathway is een belangrijk signaal voor het ontstaan van een basaalcelcarcinoom. Diverse Hedgehog remmers in de vorm van crème of tabletten worden op dit moment getest en zijn mogelijk een oplossing voor uitgebreide BCC's en basaalcel naevus syndroom. In de gespecialiseerde oncologische centra is sinds circa 2015 Erivedge (vismodegib) beschikbaar voor speciale indicaties.

Diagnostiek:
De diagnose wordt vermoed op klinisch beeld en gesteld door een biopt af te nemen voor PA. Bij patiënten met veel BCC's kan van deze regel worden afgeweken. Ervaren dermatologen herkennen een nodulair BCC op het beeld en kiezen bij een nodulair BCC direct voor een excisie om de patiënt een extra polibezoek te besparen. Een biopt is wel nodig om de groeiwijze vast te stellen.

Therapie:
De meest effectieve en meest toegepaste behandeling is excisie. In de richtlijn basaalcelcarcinoom is geprobeerd om de basaalcelcarcinomen in te delen in laag risico en hoog risico, vooral bij hoogrisico moet het streven radicale excisie met histologische controle zijn. Bij hoogbejaarde patiënten moet de afweging worden gemaakt of het wel echt nodig is om alle basaalcelcarcinomen te verwijderen. Dit hangt af van leeftijd en vitaliteit, de plaats waar het zit, de grootte, de groeisnelheid en de hoeveelheid last die het BCC veroorzaakt.

 

Prognostische factoren:	laag risico:	hoog risico:
Histologisch groeitype	niet agressief (compact, superficieel)	agressief (sprieterig, micronodulair)
Lokalisatie	romp	H-zone (ogen, oren, lippen, nasolabiale plooi, neus)
Grootte	< 20 mm	> 20 mm
Eerdere therapie	primaire tumor	recidief tumor

Excisie
De geadviseerde marge in de richtlijn basaalcelcarcinoom is 3 mm voor tumoren tot 1 cm en 5 mm voor grotere tumoren en/of sprieterig groeiende BCC's en bij een recidief BCC. Bij tumoren tot 2 cm is bij een 3 mm marge bij 85% geen BCC terug te vinden in de snijrand, bij 4-5 mm loopt het op tot 95%. Bij sprieterig groeiend primair BCC is de radicaliteit bij 3 mm 66%, bij 5 mm 82% en bij 13-15 mm marge 95%. Deze percentages zijn afkomstig van Mohs procedures (selectiebias, werkelijke percentages voor eenvoudige BCC's zijn waarschijnlijk gunstiger). Het recidiefpercentage na chirurgische excisie is 4-10% voor primair BCC en 17% voor recidief BCC (in vijf jaar). In ervaren handen met toepassen van de juiste marge is een simpele excisie in meer dan 95% van de gevallen effectief. Door heel goed te kijken, met veel licht (goede OK-lamp), en daarbij de huid te strekken is vaak de begrenzing van de laesie duidelijk te zien, ook van deels subcutane en sprieterige varianten.

Niet radicaal verwijderd
Bij incompleet geëxcideerd basaalcelcarcinoom wordt aansluitende re-excisie geadviseerd, vooral als het defect werd gesloten met een transpositie of transplantaat. Het gehele oorspronkelijke gebied excideren. Bij laagrisico primaire tumoren, als alleen de perifere snijranden positief zijn, kan worden afgewacht, omdat zelfs bij tumorpositieve snijranden de recidiefkans varieert van 17-58%. Een groot deel van deze basaalcel uitlopertjes worden dus door het lichaam zelf alsnog opgeruimd. De hoogste recidiefgetallen worden gezien bij positieve diepe snijranden (bodem niet vrij), bij tumoren die eerder waren gerecidiveerd en tumoren die waren behandeld met radiotherapie. In de praktijk blijkt dat bij een re-excisie van een solide basaalcelcarcinoom dat door de PA werd afgegeven als reikend tot in de rand of tot in de bodem in meer dan de helft van de gevallen geen tumor meer wordt aangetroffen.

Mohs (micrografische) chirurgie
Bij Mohs chirurgie wordt het BCC komvormig uitgesneden en worden alle snijvlakken ter plekke beoordeeld. Bij aantreffen van tumor in een snijvlak wordt dat segment nogmaals dieper en wijder geëxcideerd en nagekeken. Mohs chirurgie wordt vooral toegepast voor BCC's met ongunstige prognostische factoren en voor recidief BCC. Voor primair BCC met ongunstige prognostische factoren is het recidiefpercentage 3-6% in vijf jaar, voor recidief BCC in het gelaat is het recidiefpercentage 4,8-10% in vijf jaar. Voor eenvoudige BCC's is Mohs chirurgie overbehandeling en onnodig duur omdat daar met de conventionele chirurgie al > 95% succes wordt behaald. Daarnaast is een BCC niet een gevaarlijke tumor, bij een recidief volstaat een simpele en beperkte lokale re-excisie om het probleem op te lossen.

Radiotherapie
Huidtumoren worden bestraald met elektronen straling (4-20MeV), orthovoltage röntgenstraling (80-250 kV), interstitiële radiotherapie (brachytherapie), of fotonenstraling (4-20 MV) (bij grotere en diep infiltrerende tumoren). Met de moderne apparatuur kan in ieder aangegeven doelvolume een vrijwel homogene dosis afgegeven worden, terwijl het omgevende normale weefsel en het achterliggende weefsel gespaard blijven. Hierdoor is radiotherapie meestal bij elke lokalisatie van de tumor toepasbaar. Ook vormt onderliggend bot en/of kraakbeen geen contra-indicatie. Radiotherapie is een effectieve behandeling voor primair BCC wat betreft radicaliteit (recidiefpercentage: 4 tot 7,5% in twee tot vier jaar), voor een recidief BCC is het een minder effectieve behandeling (recidiefpercentage: 9,5-16% in 5 jaar). Vanwege de weefselsparing (behoud van de anatomie) is radiotherapie met name geschikt voor lokalisatie in het gelaat en rond of op het oor.

Cryochirurgie
Cryochirurgie wordt de laatste jaren minder vaak toegepast. Cryochirurgie is eenvoudig en goed toepasbaar op structuren die intact moeten blijven zoals de oorschelp, traanbuis, kraakbeen, oogleden. Het nadeel is dat er witte littekens achterblijven, dat de genezingsduur langer is, dat er geen histologische controle mogelijk is en dat het recidief percentage hoger ligt dan bij excisie. In de hoogtijdagen van cryochirurgie in de jaren 80 werden succespercentages behaald vergelijkbaar met excisie, met een 5-jaarsoverleving van boven de 95%. Maar dit betrof wel de echte cryochirurgie uitgevoerd door met de techniek ervaren dermatologen.
Echte cryochirurgie is niet even een BCC ongecontroleerd aanvriezen met een Cryac spuitbus, maar omvat de volgende stappen: 1) Aftekenen van de marge van 3-5 mm; 2) verdoven; 3) het te bevriezen gebied begrenzen met een neopreen conus van de juiste maat; 4) een krachtige pulserende stikstof straal richten op het centrum van de cirkel en 2 cycli met ontdooitijd er tussenin vriezen. De vriestijd moet zodanig zijn dat zich geleidelijk een ijsbal vormt tot minimaal aan de afgetekende marge. Alleen dan is er garantie dat de juiste diepte behaald wordt. Deze behandeling werd uitgevoerd met de Frigitronics stikstofapparatuur, die een krachtige en instelbare straal stikstof produceert, pulserend. Deze apparatuur is niet meer leverbaar en in de meeste dermatologische spreekkamers niet meer aanwezig.

cryotherapie	ijsbal	begrenzing met conus	Cry-ac	Frigitronics

Fotodynamische therapie (PDT)
Bij fotodynamische therapie (PDT) wordt de huid eerst ingesmeerd met een fotosensitizer (aminolevulinezuur (ALA) of methylaminolevulaat (MAL)). Deze vormen in metabool actieve cellen een overmaat aan protoporfyrine IX en na belichting selectieve celdood van sneldelende cellen. PDT is een goede behandeling voor superficiële BCC's (recidiefpercentage 4,6% na 5 jaar) en voor keratosis actinica, met superieure cosmetische effecten. Voor diepere en nodulaire BCC's is het ongeschikt, zowel de crème als het licht komen daarvoor niet diep genoeg.

Electrocoagulatie en curettage + electrocoagulatie
Het recidiefpercentage na curettage en coagulatie is zowel bij de primaire behandeling als bij behandeling van recidief BCC's hoger dan bij andere therapie modaliteiten en is ook weer sterk afhankelijk van de ervaring van de operateur. Curettage en coagulatie is geschikt voor laagrisico BCC's (primaire kleine (< 0.5 cm) BCC's, klinisch niet verdacht voor een agressief groeitype, op laagrisico plaatsen waarbij het resultaat van de behandeling goed te controleren is. In bijzondere gevallen kan coagulatie ook voor andere indicaties worden toegepast, bijvoorbeeld bij patienten met multipele grote BCC's waarbij de andere technieken niet meer praktisch uitvoerbaar zijn, en bij het basaalcelnevus syndroom waarbij er honderden BCC's tegelijk moeten worden behandeld. Elektrocoagulatie van BCC;s gaat het best met een klein 2 mm bolletje dat zowel in de snij als coagulatiemodus kan worden gebruikt. Hiermee kan het weefsel laagje voor laagje worden verdampt tot aan precies de gewenste diepte en uitbreiding. Zie verder onder elektrocoagulatie.

Imiquimod (Aldara)
Imiquimod is een immuunmodulator die via het vrijkomen van cytokines (alpha-interferon, gamma-interferon en interleukine 12) een Th1-reactie induceert met een antiviraal en antitumoraal effect. Imiquimod kan worden toegepast bij superficieel BCC. Het nadeel is de heftige huidreacties die kunnen optreden (jeuk, oedeem, eczeem).

5-fluoro-uracil (Efudix)
Het cytostaticum (5-FU) werkt ook selectief en kan worden toegepast op superficiële BCC's (2 dd gedurende 4-6 weken, zonodig onder occlusie). Er zijn geen goede recidiefcijfers bekend. Voor nodulaire, dikkere en andere typen BCC is het ongeschikt.

Remmers van Hedgehog pathway
Er worden studies in diverse fasen uitgevoerd met remmers van het Hedgehog signalling pathway, in de vorm van crèmes of tabletten. Voor speciale indicaties is op beperkte schaal Erivedge (vismodegib) beschikbaar.
R/ Erivedge (vismodegib) 1 dd 150 mg (behoort tot de dure geneesmiddelen, kosten circa € 62.423 per jaar).

Antilichamen tegen geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor
Libtayo (cemiplimab) is sinds 2019 geregistreerd voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom, sinds 2021 ook voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd basaalcelcarcinoom. Cemiplimab is een humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en daardoor de interactie voorkómt tussen de PD-1-receptor en de liganden PD-L1 en PD-L2, die tot expressie kunnen komen in tumoren of andere cellen in de micro-omgeving van de tumor. Hechting van PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokinen. Door blokkering hiervan maakt cemiplimab T-celrespons mogelijk, waaronder anti-tumorrespons.
R/ Libtayo (cemiplimab) 350 mg i.v. elke 3 weken (behoort tot de dure geneesmiddelen, kosten circa € 107.596 per jaar).

Nacontrole, follow-up:
Bij een eenmalig BCC is geen controle nodig. Bij meerdere tumoren of bij immuunsuppressie is een controle eens per jaar voldoende. Het is altijd mogelijk om van dit advies af te wijken in speciale gevallen.

Samenvatting controlebeleid bij basaalcelcarcinoom
● er is 1 basaalcelcarcinoom geconstateerd (ongeacht locatie) en dit is radicaal verwijderd: geen controle nodig
● instrueer de patiënt om bij nieuwe verdachte plekjes een afspraak te maken bij de huisarts voor beoordeling
● bij multipele (twee of meer) basaalcelcarcinomen: controle 1 x per jaar gedurende 3 jaar
● bij patiënten met zeer veel nieuwe en recidief basaalcelcarcinomen (genetische predispositie, overmatige zonexpositie, immuunsuppressie):
   - komt het vasthouden aan de 3 jaar periode per tumor er automatisch op neer dat ze levenslang onder controle blijven
   - kan het nodig zijn om vaste controles eens in de 6 maanden levenslang af te spreken

Zie verder onder maligniteiten controleschema.





Referenties

1.	NVDV werkgroep basaalcelcarcinoom. NVDV Richtlijn basaalcelcarcinoom 2014.
2.	Flohil SC, de Vries E, Neumann HA, Coebergh JW, Nijsten T. Incidence, prevalence and future trends of primary basal cell carcinoma in the Netherlands. Acta Derm Venereol 2011;91:24-30.
3.	Youssef KK, van Keymeulen A, Lapouge G, Beck B, Michaux C, Achouri Y, Sotiropoulou PA, Blanpain C. Identification of the cell lineage at the origin of basal cell carcinoma. Nature Cell Biology 2010;12:299-305.

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.