Het basaalcelcarcinoom (BCC) is de meest voorkomende vorm van huidkanker. Vanwege de vergrijzing, in combinatie met verhoogde expositie aan zonlicht sinds de opkomst van het zontoerisme in de jaren 60 stijgt de incidentie met 4% per jaar. Uit de PA database (PALGA) blijkt dat er minstens 25.000 per jaar geëxcideerd worden, voornamelijk door dermatologen. En dit is nog een onderrapportage, want lang niet alle BCC's worden histologisch onderzocht, een deel wordt direct behandeld. In 2020 werd een incidentie voorspeld van 233,5 (prediction interval [PI] 217,7 - 249,2) per 100.000 voor mannen en 225,6 (PI 211,5 - 239,8) per 100.000 voor vrouwen.



Klinisch beeld:
Het basaalcelcarcinoom is meestal een huidkleurig of licht roze tumortje (nodulair BCC), met een glanzend-glazig aspect en vertakkende teleangiëctasieën (arborizing vessels). Maar er zijn verschillende klinische varianten van het BCC: nodulair, ulcererend, nodulair/ulcererend, oppervlakkig, morpheatype (scleroserend), gepigmenteerd, infiltratief, multicentrisch (multifocaal). Het basaalcel naevus syndroom is een aparte entiteit. Het basaalcelcarcinoom komt vooral voor op op zon ge-exposeerde gebieden, met name gelaat, niet op slijmvliezen, handpalmen, voetzolen. Basaalcelcarcinomen metastaseren vrijwel nooit en veroorzaken geen verhoogde kans op overlijden tenzij er sprake is van ernstig patient delay. De belangrijkste risicofactor is cumulatieve blootstelling aan ultraviolet licht. Andere risicofactoren zijn genetische predispositie, hoge leeftijd, immuungecompromitteerde patiënten, en huidtype I of II.



PA nodulair basaalcelcarcinoom:
Verbonden met de epidermis of de haarfollikels, soms schijnbaar zelfstandig zonder duidelijke relatie hiermee, ziet men epitheel eilanden gekenmerkt door donkere cellen met relatief weinig cytoplasma. De celgrenzen zijn soms niet duidelijk en het geheel lijkt te bestaan uit een massa van donkere celkernen, elk met een smal licht protoplasmarandje en omgeven door een rand van kernen van hetzelfde type die als palissaden naast elkaar staan op dezelfde wijze als in het stratum basale en rond de haarpapil. Er zijn geen celbrugjes te zien zoals in het stratum spinosum; de door de palissadelaag ingesloten kernen lijken wat ongeordend bij elkaar te liggen. De kernen hebben een regelmatig, uniform aspect, ze bezitten geen anaplastische kenmerken en tonen geen abnormale mitosen. Meestal zijn er hoorncysten in het epitheel; er is een directe overgang van 'basaloide' cellen in hoorn en niet, zoals in de epidermis, via voorstadia zoals stratum spinosum of stratum granulosum. Deze hoorncysten komen voor bij vrijwel alle vormen en varianten van het carcinoma basocellulare, soms echter vormen ze een hoofdkenmerk. Het bindweefsel in de cutis blijkt in relatie tot de tumorcellen mee te groeien, er is geen infiltratieve groei. Dit blijkt o.a. uit het feit dat zich bij de fixatie vaak spleten vormen op de grens van carcinoom-bindweefsel, een verschijnsel dat niet bij carcinoma spinocellulare (waarbij wel infiltrerende groei plaatsvindt) te zien is. Het bindweefsel rond de tumorveldjes bevat vele jonge fibroblasten en is hier bovendien metachromatisch (zure mucopolysacchariden) en PAS-positief als bij de haarpapillen. De vaten zijn toegenomen en verwijd; er is soms opvallend weinig cellulair infiltraat. Soms echter bevindt zich, vooral vlak bij de tumorveldjes, enig lymfocytair infiltraat. Is ulceratie opgetreden dan neemt het infiltraat toe en bevat het aan de oppervlakte soms talrijke polynucleaire granulocyten. Carcinoma basocellulare komt niet aan de slijmvliezen voor. Zie ook de ingescande PA-coupe van de afdeling pathologie van de University of Toronto.



Groeiwijzen (histologische varianten):
Naast klinische varianten worden er ook histologische varianten onderscheiden. Binnen 1 laesie kunnen verschillende groeiwijzen gecombineerd voorkomen, een biopt kan niet representatief zijn voor de hele laesie. Sprieterige en micronodulaire BCC's zijn agressiever dan compacte of superficiële BCC's.





Naast deze 4 belangrijkste zijn er nog andere histologische varianten met plaveiselcellige differentiatie of adnex-differentiatie zoals basosquameus (carcinoma basosquamosum), cysteus, microcysteus, infundibulocysteus, pseudoglandulair (adenoïd), trichoïd, heldercellig (clear cell), gepigmenteerd (carcinoma basocellulare pigmentosum), multicentrisch (multifocaal).



Zoals vaker bij carcinoma is het niet precies duidelijk van welke cellen het BCC eigenlijk uitgaat. Op orale mucosa komt bijvoorbeeld geen BCC voor. In genetisch gemodificeerde muizen (active Smoothened mutant (SmoM2) muizen) is d.m.v. activering van Hedgehog signalling gekeken welke celtypen kunnen overgaan in BCC. Dit blijken niet de stamcellen te zijn in de bulge van de haarfollikel zoals eerder gedacht, maar rustende (long-term resident) progenitor celllen in het bovenste gedeelte van het infundibulum van de follikels, en in de interfolliculaire epidermis. Activatie van de Hedgehog signalling pathway is een belangrijk signaal voor het ontstaan van een basaalcelcarcinoom. Diverse Hedgehog remmers in de vorm van crème of tabletten worden op dit moment getest en zijn mogelijk een oplossing voor uitgebreide BCC's en basaalcel naevus syndroom. In de gespecialiseerde oncologische centra is sinds circa 2015 Erivedge (vismodegib) beschikbaar voor speciale indicaties.

Diagnostiek:
De diagnose wordt vermoed op het klinisch beeld en gesteld door een biopt af te nemen voor PA. Een biopt is nodig om de groeiwijze vast te stellen. Het komt ook regelmatig voor, vooral bij nodulaire en superficiële basaalcelcarcinomen, dat de diagnose (door ervaren dermatologen) gesteld kan worden op het klinisch en/of dermatoscopisch beeld. In dat geval kan men er ook voor kiezen, bij laag risico BCC (zie verder), om niet eerst een biopt af te nemen maar de laesie direct te excideren om de patiënt een extra ingreep te besparen.

Therapie:
De meest effectieve en meest toegepaste behandeling is excisie. In de richtlijn basaalcelcarcinoom uit 2024 zijn de basaalcelcarcinomen ingedeeld in laag risico en hoog risico op basis van klinische en histologische criteria, grootte, en locatie. Bij hoogrisico moet het streven radicale excisie met histologische controle zijn. Bij laag risico kunnen naast excisie ook andere behandelmethoden worden toegepast. Bij hoogbejaarde patiënten moet de afweging worden gemaakt of het wel echt nog nodig is om alle basaalcelcarcinomen te verwijderen. Dit hangt af van leeftijd en vitaliteit, de plaats waar het zit, de grootte, de groeisnelheid en de hoeveelheid last die het BCC veroorzaakt.


L-zone (low risk): romp en extremiteiten, met uitzondering van handen, nagels, genitaliën, enkels en voeten.
M-zone (medium risk): wangen, voorhoofd, scalp, nek, pretibiaal, handen, nagels, genitaliën, enkels en voeten.
H-zone (high risk): gelaat rond de ogen, neus, haargrens, oren en kaaklijn (zie onderstaande figuur).

H-zone. Bron: NHG standaard verdachte huidafwijkingen 2017.


Excisie
De geadviseerde marge in de richtlijn basaalcelcarcinoom uit 2024 is 3-4 mm voor laag-risico BCC en 5 mm voor hoog-risico BCC. Voor BCC's in het gelaat, vooral op kritieke locaties is 5 mm wel erg ruim, zelfs ruimer dan nu voor T1 plaveiselcelcarcinoom wordt geadviseerd; in de praktijk zullen de meeste dermatologen kiezen voor een 3 mm marge. De gekozen marge is wel rechtstreeks bepalend voor de recidiefkans.

In ervaren handen met toepassen van de juiste marge is een conventionele excisie in meer dan 95% van de gevallen effectief. Door heel goed te kijken, met veel licht (goede OK-lamp), en daarbij de huid te strekken is vaak de begrenzing van de laesie duidelijk te zien. Ook de dermatoscoop is erg behulpzaam bij het zorgvuldig aftekenen van de tumorbegrenzing. De kans op recidieven is hoger bij sprieterig groeiend BCC en bij recidief BCC's, en bij BCC's in het gelaat in risico zone's die worden omschreven als H-zone. In de laatste richtlijn wordt ook een nieuw medium risico gebied geïntroduceerd, de M-zone.

Het is niet precies duidelijk waarom BCC's in de H-zone, of M-zone een hogere recidiefkans hebben. Er is een theorie over embryonale sluitingslijnen waar ingroei in de diepte makkelijker zou zijn, maar er lopen geen embryonale sluitingslijnen over de neus of over het voorhoofd, of over de wangen. Een andere hypothese is dat BCC's dieper ingroeien in gebieden waar terminale haren aanwezig zijn, dat zou dan een verklaring kunnen zijn voor meer recidieven in de haargrens en de kaaklijn, die ook in de H-zone vallen. Maar als die hypothese klopt dan zou het logischer zijn om dieper dan ruimer te excideren. Er is nog een andere verklaring mogelijk: bij BCC's in het gelaat, vooral op de neus, rond de mond en vlak bij de oogleden, zullen artsen altijd van nature geneigd zijn om een zo'n krap mogelijke marge aan te houden, om geen cosmetisch lelijke littekens of functionele schade aan te richten in het gezicht. In dat geval ligt de hogere recidiefkans niet aan de locatie, maar aan de dokter, die krapper uitsnijdt dan eigenlijk had gemoeten.

Niet radicaal verwijderd
Bij incompleet geëxcideerd basaalcelcarcinoom wordt aansluitende re-excisie geadviseerd, vooral als het defect werd gesloten met een transpositie of transplantaat. Het gehele oorspronkelijke gebied excideren. Bij laagrisico primaire tumoren, als alleen de perifere snijranden positief zijn, kan worden afgewacht, omdat zelfs bij tumorpositieve snijranden de recidiefkans varieert van 17-58%. Een groot deel van deze basaalcel uitlopertjes wordt dus door het lichaam zelf alsnog opgeruimd. De hoogste recidiefgetallen worden gezien bij positieve diepe snijranden (bodem niet vrij), bij tumoren die eerder waren gerecidiveerd en tumoren die waren behandeld met radiotherapie. In de praktijk blijkt dat bij een re-excisie van een solide basaalcelcarcinoom dat door de PA werd afgegeven als reikend tot in de rand of tot in de bodem in meer dan de helft van de gevallen geen tumor meer wordt aangetroffen.

Mohs (micrografische) chirurgie
Bij Mohs chirurgie wordt het BCC komvormig uitgesneden en worden alle snijvlakken ter plekke beoordeeld. Bij aantreffen van tumor in een snijvlak wordt dat segment nogmaals dieper en wijder geëxcideerd en nagekeken. Mohs chirurgie wordt vooral toegepast voor BCC's met ongunstige prognostische factoren en voor recidief BCC. Voor primair BCC met ongunstige prognostische factoren is het recidiefpercentage 3-6% in vijf jaar, voor recidief BCC in het gelaat is het recidiefpercentage 4,8-10% in vijf jaar. Voor eenvoudige BCC's is Mohs chirurgie overbehandeling en onnodig duur omdat daar met de conventionele chirurgie al > 95% succes wordt behaald. Daarnaast is een BCC niet een gevaarlijke tumor, bij een recidief volstaat een simpele en beperkte lokale re-excisie om het probleem op te lossen.

Indicaties voor Mohs chirurgie:
- primair BCC in de H-zone > 10 mm;
- primair BCC op oogleden en ala nasi / neuspunt > 5 mm
- primair BCC in het gelaat buiten de H-zone > 10 mm van een agressief groeitype of >15 mm met een nodulair groeitype
- recidief BCC in het gelaat
- irradicaal geëxcideerd BCC in het gelaat



Radiotherapie
Huidtumoren worden bestraald met elektronen straling (4-20MeV), orthovoltage röntgenstraling (80-250 kV), interstitiële radiotherapie (brachytherapie), of fotonenstraling (4-20 MV) (bij grotere en diep infiltrerende tumoren). Met de moderne apparatuur kan in ieder aangegeven doelvolume een vrijwel homogene dosis afgegeven worden, terwijl het omgevende normale weefsel en het achterliggende weefsel gespaard blijven. Hierdoor is radiotherapie meestal bij elke lokalisatie van de tumor toepasbaar. Ook vormt onderliggend bot en/of kraakbeen geen contra-indicatie. Radiotherapie is een effectieve behandeling voor primair BCC wat betreft radicaliteit (recidiefpercentage: 4 tot 7,5% in twee tot vier jaar), voor een recidief BCC is het een minder effectieve behandeling (recidiefpercentage: 9,5-16% in 5 jaar). Vanwege de weefselsparing (behoud van de anatomie) is radiotherapie met name geschikt voor lokalisatie in het gelaat en rond of op het oor.

Cryochirurgie
Cryochirurgie wordt de laatste jaren minder vaak toegepast. Cryochirurgie is eenvoudig en goed toepasbaar op structuren die intact moeten blijven zoals de oorschelp, traanbuis, kraakbeen, oogleden. Het nadeel is dat er witte littekens achterblijven, dat de genezingsduur langer is, en dat er geen histologische controle mogelijk is. In de hoogtijdagen van cryochirurgie in de jaren 80-90 werden succespercentages behaald vergelijkbaar met excisie, met een 5-jaars effectiviteit van boven de 95%. Maar dit betrof wel de echte cryochirurgie uitgevoerd door met de techniek ervaren dermatologen.

Echte cryochirurgie is niet even een BCC ongecontroleerd aanvriezen met een Cryac spuitbus, maar omvat de volgende stappen: 1) Aftekenen van de marge van 3-5 mm; 2) verdoven; 3) het te bevriezen gebied begrenzen met een neopreen conus van de juiste maat; 4) een krachtige pulserende stikstof straal richten op het centrum van de cirkel en 2 cycli met ontdooitijd er tussenin vriezen. De vriestijd moet zodanig zijn dat zich geleidelijk een ijsbal vormt tot minimaal aan de afgetekende marge. Alleen dan is er garantie dat de juiste diepte behaald wordt. Deze behandeling werd uitgevoerd met de Frigitronics stikstofapparatuur, die een krachtige en instelbare straal stikstof produceerde, pulserend. Deze apparatuur bevatte ook temperatuur sensoren (thermonaalden die in de te bevriezen tumor werden gestoken), maar is niet meer leverbaar.

Met de Cryac spuitbus zijn diverse laesies te behandelen, niet alleen benigne laesies zoals wratten en verrucae seborroicae, maar ook actinische keratosen, morbus Bowen, en low-risk basaalcelcarcinoom. Het is niet mogelijk om te zeggen hoelang (hoeveel seconden) er dan bevroren moet worden, want dat hangt af van de diameter van het gaatje (er zijn 5 verschillende diameters A, B, C, D, E leverbaar), en van hoever de hendel van de spuitbus wordt ingedrukt. Ook voor de eenvoudige Cryac spuitbus geldt dat het beste resultaat wordt bereikt door het centrum pulserend te bevriezen totdat zich een ijsbal vormt die reikt tot de gewenste marge; daarna deze ijsbal 10 seconden in stand houden door bij te vriezen. Vervolgens volledig laten ontdooien en daarna nog een keer bevriezen.



Fotodynamische therapie (PDT)
Bij fotodynamische therapie (PDT) wordt de huid eerst ingesmeerd met een fotosensitizer (aminolevulinezuur (ALA) of methylaminolevulaat (MAL)). Deze vormen in metabool actieve cellen een overmaat aan protoporfyrine IX en na belichting selectieve celdood van sneldelende cellen. PDT is een goede behandeling voor superficiële BCC's (recidiefpercentage 4,6% na 5 jaar) en voor keratosis actinica, met superieure cosmetische effecten. Voor diepere en nodulaire BCC's is het ongeschikt, zowel de crème als het licht komen daarvoor niet diep genoeg.

Curettage en elektrocoagulatie
Bij curettage en elektrocoagulatie wordt het basaalcelcarcinoom na lokale verdoving weggeschraapt met een curette. Basaalcelcarcinomen hebben een zachte consistentie waardoor dit makkelijk gaat. De volgende stap is coaguleren. Dit is primair bedoeld om de bloeding te stelpen, maar door de hitte van de behandeling worden ook in een marge rond het BCC alle levende cellen gedood. Sommige dermatologen gebruiken alleen curettage, zonder elektrocoagulatie. Men kan ook alleen elektrocoagulatie toepassen. Dit gaat het best met een klein 2 mm bolletje dat zowel in de snij als coagulatiemodus kan worden gebruikt. Hiermee kan het weefsel laagje voor laagje worden verdampt tot aan precies de gewenste diepte en uitbreiding (met marge). Zie voor meer details over de techniek het hoofdstuk curettage en elektrocoagulatie bij basaalcelcarcinoom, en onder elektrocoagulatie.
Het recidiefpercentage na curettage en elektrocoagulatie is zowel bij de primaire behandeling als bij behandeling van recidief BCC's gemiddeld iets hoger dan bij conventionele excisie, maar dit is ook weer sterk afhankelijk van de ervaring van de operateur. Ervaren dermatologen kunnen met curettage en elektrocoagulatie dezelfde resultaten bereiken als met chirurgische excisie. Curettage en coagulatie is geschikt voor laagrisico BCC's, klinisch niet verdacht voor een agressief groeitype, op laagrisico plaatsen waarbij het resultaat van de behandeling goed te controleren is.

Er kunnen goede redenen zijn om te kiezen voor curettage en elektrocoagulatie boven excisie. Bijvoorbeeld hoge leeftijd (kwetsbare ouderen), geringe leeftijdsverwachting, comorbiditeiten, dementie, of de eenvoud van de behandeling. Curettage en elektrocoagulatie is een eenvoudige, goedkope en snelle techniek. Het kan direct tijdens het consult in de spreekkamer worden uitgevoerd, en dit kan een groot voordeel zijn in sommige situaties. Daarbij is het van belang om de verschillende opties met de patiënt te bespreken en goed in de status te noteren wat de uitkomst was van dit gesprek, welke therapie keuze werd gemaakt, en waarom. Zie voor meer details en een overzicht van recente publicaties over de effectiveit van curettage en elektrocoagulatie bij BCC het hoofdstuk curettage en elektrocoagulatie bij basaalcelcarcinomen.
Curettage en elektrocoagulatie kan ook worden toegepast in situaties waarbij excisie niet meer praktisch uitvoerbaar is, bijvoorbeeld bij patiënten met multipele grote BCC's waarbij er geen verschuifbare huid meer over is, of bij het basaalcelnaevus syndroom waarbij er honderden kleine BCC's tegelijk moeten worden behandeld.

Imiquimod (Aldara)
Imiquimod is een immuunmodulator die via het vrijkomen van cytokines (alpha-interferon, gamma-interferon en interleukine 12) een Th1-reactie induceert met een antiviraal en antitumoraal effect. Imiquimod kan worden toegepast bij superficieel BCC. Het nadeel is de heftige huidreacties die kunnen optreden (jeuk, oedeem, eczeem).
R/ imiquimod crème 50 mg/g, sachet à 250 mg crème (Aldara); 5 keer per week (b.v. maandag t/m vrijdag) voor het slapen gaan een dun laagje crème aanbrengen op het te behandelen gebied, inclusief één centimeter huid rondom de tumor, gedurende 6 weken. De crème op de hele behandelplek inwrijven totdat de crème is ingetrokken, circa 8 uur op de huid laten zitten, daarna verwijderen met water en (milde) zeep. Het resultaat van de behandeling beoordelen na 12 weken. Bij onvoldoende effect een andere behandeling toepassen.

5-fluoro-uracil (Efudix)
Het cytostaticum (5-FU) werkt ook selectief en kan worden toegepast op superficiële BCC's (2 dd gedurende 4-6 weken). Er zijn geen goede recidiefcijfers bekend. Voor nodulaire, dikkere en andere typen BCC is het ongeschikt.
R/ 5-fluoro-uracil crème 50 mg/g (Efudix), tube à 40 g; 2 keer per dag dun aanbrengen op maximaal 500 cm² gedurende 4 weken; niet bedekken met pleister of verband. Na 2 weken controleren (therapietrouw en bijwerkingen), effect na 3 maanden beoordelen. Eventueel nabehandelen met een vette indifferente crème, zoals vaselinecetomacrogolcrème.

Remmers van Hedgehog pathway
Voor speciale indicaties zoals locally advanced BCC of basaalcelnaevus syndroom is Erivedge (vismodegib) beschikbaar, en inmiddels ook Odomzo (sonidegib). Vismodegib en sonidegib behoren tot de dure geneesmiddelen. De middelen hebben veel bijwerkingen, waaronder vaak smaakverlies. Hierdoor houden veel patiënten het niet vol. Na staken van de behandeling komen de basaalcelcarcinomen weer terug.
R/ Erivedge (vismodegib) 1 dd 150 mg. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Bij veel bijwerkingen mag de behandeling worden onderbroken gedurende maximaal 4 weken.
R/ Odomzo (sonidegib) 1 dd 200 mg. De behandeling voortzetten zolang er klinisch voordeel is of tot onverdraaglijke toxiciteit optreedt.

Antilichamen tegen geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor
Libtayo (cemiplimab) is sinds 2019 geregistreerd voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom, sinds 2021 ook voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd basaalcelcarcinoom. Cemiplimab is een humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en daardoor de interactie voorkómt tussen de PD-1-receptor en de liganden PD-L1 en PD-L2, die tot expressie kunnen komen in tumoren of andere cellen in de micro-omgeving van de tumor. Hechting van PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokinen. Door blokkering hiervan maakt cemiplimab T-celrespons mogelijk, waaronder anti-tumor respons.
R/ Libtayo (cemiplimab) 350 mg i.v. elke 3 weken (behoort tot de dure geneesmiddelen, kosten circa € 107.596 per jaar).

Nacontrole, follow-up:
Bij een eenmalig BCC is geen controle nodig. Bij meerdere tumoren of bij immuunsuppressie is een controle eens per jaar voldoende. Het is altijd mogelijk om van dit advies af te wijken in speciale gevallen.

Samenvatting controlebeleid bij basaalcelcarcinoom
● er is 1 basaalcelcarcinoom geconstateerd (ongeacht locatie) en dit is radicaal verwijderd: geen controle nodig
● instrueer de patiënt om bij nieuwe verdachte plekjes een afspraak te maken bij de huisarts voor beoordeling
● bij multipele (twee of meer) basaalcelcarcinomen: controle 1 x per jaar gedurende 3 jaar
● bij patiënten met zeer veel nieuwe en recidief basaalcelcarcinomen (genetische predispositie, overmatige zonexpositie, immuunsuppressie):
   - komt het vasthouden aan de 3 jaar periode per tumor er automatisch op neer dat ze levenslang onder controle blijven
   - kan het nodig zijn om vaste controles eens in de 6 maanden levenslang af te spreken

Zie verder onder maligniteiten controleschema.







Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.