Het CANDLE / PRAAS syndroom (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature / proteasome-associated autoinflammatory syndrome) is een zeldzame auto-inflammatoire aandoening, behorende tot de type I interferonopathieën. Tot deze groep behoren ook stimulator of interferon genes (STING)-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI), en Aicardi-Goutières syndrome (AGS).

De genetische achtergrond van het CANDLE syndroom is een mutatie in eiwitten die onderdeel zijn van het intracellulaire proteasoom. Het proteasoom-immunoproteasoom complex is betrokken bij de afbraak van signaaleiwitten in de cel. In dit afbraakproces worden te elimineren eiwitten gekoppeld aan ubiquitine (ubiquitinisatie). Bij een stoornis in dit proces hopen deze afbraakproducten zich op en veroorzaken een verhoogde productie van type 1 IFN (interferon) waardoor vervolgens nog meer inflammatoire cellen worden aangetrokken. Bij CANDLE / PRAAS zijn mutaties gevonden in PSMB8 (proteasome subunit, beta-type, 8) in chromosoom 6p21.32 dat codeert voor de β5i (i = inducible) subunit van het immunoproteasoom. Maar later ook in PSMB4, PSMA3 (proteasome subunit, alpha-type, 3), PSMB9, en in het regulatoire eiwit POMP dat betrokken is bij de opbouw van het proteasoom uit de alpha en beta subunits. De meest gevonden mutaties zijn compound heterozygote mutaties in PSMB8, of PSMB4, of in combinaties van PSMA3/PSMB8, PSMB9/PSMB4, of PSMB8/PSMB4.

Het CANDLE syndroom begint meestal in de eerste levensmaanden, met langdurige perioden van dagelijkse koorts of verhoging, en het ontstaan van de eerste huidafwijkingen. Soms kan het worden uitgelokt door koude, net als andere auto-inflammatoire aandoeningen. De huidafwijkingen hebben een chronisch beloop maar kunnen richting puberteit wel minder worden. De lipodystrofie ontstaat meestal ook al op jonge leeftijd, vaak al voor het tweede levensjaar, in ieder geval voor de puberteit en is kenmerkend voor het CANDLE syndroom. Later kunnen ook gewrichtsklachten ontstaan en orgaanschade.



De huidafwijkingen bestaan uit:
1) Acrale perniosis achtige huidafwijkingen (rode of paarse oedemateuze plaques aan vingers, tenen, neus, oren) vanaf de geboorte of op peuterleeftijd.
2) Erythemateuze of paarse oedemateuze annulaire plaques, met een verheven rand, vanaf peuterleeftijd of kinderleeftijd. Deze komen en gaan, worden minder zichtbaar in dagen tot weken, waarbij vaak nog lang een paarse macula achterblijft. Gaat vaak weer over op volwassen leeftijd.
3). Perioraal and perioculair oedeem met rode of roodpaarse verkleuringen, vanaf peuter of kinderleeftijd. Wordt na de puberteit minder zichtbaar.
4). Lipodystrofie, begint vaak al op jonge leeftijd (< 2 jaar), eerst in het gelaat, onder de ogen en op de wangen, later ook op de romp en extremiteiten.

Men neemt aan dat type 1 interferon hoofdverantwoordelijk is voor het verlies aan vetcellen. Door de lipodystrofie ontstaat een typisch gelaat, met ingevallen wangen. Aan de benen kan er ook verlies aan spiermassa ontstaan. De buik blijft soms opvallend bol door opslag van visceraal vet. Door metabole veranderingen kan acanthosis nigricans of hirsutisme ontstaan.

Algemene verschijnselen
Er kan een groeiachterstand ontstaan. Soms is er hepatomegalie, splenomegalie en gegeneraliseerde lymfadenopathie. Tijdens inflammatoire episoden kunnen diverse organen betrokken raken bij het ontstekingsproces, soms met ernstige schade. Gerapporteerd zijn conjunctivitis, nodulaire episcleritis, otitis, parotitis, acute steriele epididymitis, pneumonitis, nefritis, en carditis.

Spieren en gewrichten
Artralgie, gezwollen interfalangeale gewrichten zonder duidelijke artritis, later vaak hypermobiliteit en contracturen aan handen en voeten. Chondritis oren en neus. Aanvallen van inflammatoire myositis.

Centraal zenuwstelsel
Soms aseptische meningitis, meningoencephalitis, calcificaties in basale ganglia.

DD:
Sweet syndroom, vasculitis, AHOI syndroom, hematologische maligniteiten, SAVI, AGS, andere auto-inflammatoire syndromen (NOMID syndrome, TRAPS, or hyper-IgD syndrome), hematomen, familiale chilblain lupus, otulipenia. Lipodystrofie heeft ook een uitgebreide DD, maar bij die syndromen (o.a. generalized congenital lipodystrophy) ontbreken de huidafwijkingen en de koortsperioden.

Diagnostiek:
Lab (BSE, CRP, bloedbeeld, leverenzymen, CPK, aldolase, cholesterol, triglyceriden, glucose). Voor de DD ANA, IgG, IgA, IgM e.a. onderzoek op basis van klachten en verdenkingen. Biopt. De diagnose wordt vooral gesteld op de combinatie van symptomen (koortsaanvallen, huidafwijkingen, lipodystrofie) en de PA van de huidbiopten waarin een lobulaire panniculitis wordt gezien. In toenemende mate kan met DNA diagnostiek het onderliggende gendefect worden aangetoond.

PA:
In de dermis en subcutis een perivasculair voornamelijk mononucleair infiltraat met bijmenging van neutrofielen en enkele eosinofielen. Er kunnen kenmerken van vasculitis aanwezig zijn zoals kernpuin en fibrinoïde necrose van de vaatwand. In het subcutane vet is de distributie die van een lobulaire panniculitis. Na verloop van tijd ontstaat destructie en verlies van subcutaan vet (lipodystrofie). De mononucleaire cellen hebben grote irregulaire kernen, op basis van deze atypische cellen wordt soms een hematologische maligniteit overwogen, maar dat is het niet. Met aanvullende immunohistochemie ziet men myeloide cellen (myeloperoxidase +), macrofagen (CD68, CD163 +), en clusters van plasmacytoïde dendritische cellen (CD123 +).

Therapie:
Moeilijk te behandelen. Kan vanzelf overgaan of spontaan verbeteren. Meestal worden in inflammatoire episoden systemische corticosteroïden of methotrexaat voorgeschreven. NSAIDs kunnen helpen om de koorts en de inflammatie te verminderen. JAK1/2 kinase inhibitors zoals baricitinib, en nieuwere JAK remmers worden in onderzoeksverband toegepast en lijken de symptomen te kunnen verminderen. Ook stamceltransplantatie is toegepast. Vanwege de zeldzaamheid zijn er nog geen behandelprotocollen.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.