Calciphylaxis cutis
Calciphylaxis cutis is een zeldzame aandoening waarbij grillige en zeer pijnlijke ulcera ontstaan door calciumdeposities in kleine en medium-size arteriën. De kalkafzettingen kunnen in een huidbiopt worden gezien in en ook rond de vaten in de dermis en subcutis. Op röntgenfoto's is vaak uitgebreide verkalking te zien: het complete arteriële stelsel is verkalkt en zichtbaar, alsof het een contrastfoto was. De huid die werd voorzien door het afgesloten arterietakje sterft af, hierdoor is de aandoening zeer pijnlijk. De prognose is slecht en de sterfte is hoog, omdat er niet alleen huidinfarcten ontstaan maar ook infarcten elders in het lichaam (hartinfarct, herseninfarct, necrose van de darm na infarct in de a. mesenterialis). De klassieke calciphylaxis cutis wordt gezien bij patiënten met (meestal langdurige bestaande) terminale nierinsufficiëntie en hyperparathyreoïdie. Vooral bij dialyse patiënten. Het komt ook voor bij post niertransplantatie patiënten (zelfs met normale nierfunctie) en soms bij primaire hyperparathyreoïdie, ziekte van Crohn, lymfoom, AIDS, lever cirrhosis. Waarschijnlijk door schommelingen in de calciumspiegels gaat de bijschildklier meer parathormon (PTH) produceren. En dit verhoogde PTH jaagt de calcium in en rond de vaten. Het kan worden uitgelokt door lokale traumata, hypervitaminose D, calcitriol, corticosteroïden en andere immunosuppressiva. De diagnose wordt gesteld op het klinisch beeld, eventuele röntgenfoto's, de anamnese, een biopt, en een verhoogd PTH.

Klinisch beeld:
Leeftijd: gem 48 ± 16 jaar; range 6 mnd - 83 jaar;vaker vrouwen (3:1). Bilateraal voorkomende vast aanvoelende zeer pijnlijke livide kleurige plaques of noduli, soms reticulair patroon (livedo reticularis beeld). Later huid necrose, soms voorafgegaan door hemorrhagische bullae, met uiteindelijk diepe hoekige of stervormige ulcera met necrose. Acrale en distale vormen (vingers, tenen, penis of onder benen en armen) hebben een beter prognose dan proximale vormen (romp, dijbenen, billen). Zeldzaam: nek, borst, tong en vulva. Systemische calciphylaxis: myopathie, hypotensie, koorts, dementie en infarcten CZS, darm of myocard. Sterfte kans: 60-80%, t.g.v. sepsis, orgaan falen, hartinfarct, darminfarct.



DD:
atherosclerose nno, arteriële occlusie nno, arterieel gangreen, atypical calciphylaxis cutis, warfarin-induced calciphylaxis, warfarin-induced skin necrosis, huidinfarct bij diabetes, occlusieve vasculopathie door fibrine trombi, septische trombi, cryoglobulinen, cholesterol embolie, andere deposities, hypercoagulabiliteit (antifosfolipidensyndroom, proteïne C deficiëntie, proteïne S deficiëntie, andere stollingsafwijkingen), huidnecrose bij Streptokokken infectie, necrotiserende fasciitis, Fournier gangreen, diffuse intravasale stolling, vasculitis (leukocytoclastisch, PAN, Henoch-Schonlein), livedo reticularis, SLE, CREST, calcinosis cutis, primaire hyperoxalurie met cutane oxalosis, pyoderma gangrenosum.

Diagnostiek:
- biopt. Een groot en diep (excisie)biopt is cruciaal. Verder op indicatie componenten uit onderstaande lijst:
- arterieel duplexonderzoek
- zonodig transcutane O2 druk, angiogram (consult vaatchirurg)
- röntgenfoto van de omgevende huid (media calcificaties m.n. bij vaatjes met diameter kleiner dan 0.5 mm)
- ureum, kreatinine, PTH, calcium, fosfaat
- glucose, cholesterol, triglyceriden
- ALAT, ASAT, AF, GGT
- APTT, PT, proteïne C, proteïne S, factor V Leiden, lupus anticoagulans, anti-cardiolipine
- andere oorzaken hypercoagulabiliteit (factor VIIIc , anti-trombine III, factor 2-related Antigen (2-R-Ag), homocysteine; overleg met stollingsarts)
- zonodig onderzoek naar onderliggende aandoeningen waarbij vasculitis optreedt (LE serologie: ANA cascade; reumaserologie: Latex fixatie test; complement: C1q, C3, C4 en C1q bindingstest, monoclonale Ig: immunoelektroforese (M-proteïnen))
- cryoglobulines, cryofibrinogeen
- echo en scintigrafie hals: hyperplasie bijschildklieren?
- X-wervelkolom, heup, handen, enkels en voeten (renale osteodystrofie?)
- Botscan

Histologie:
Vasculaire afwijkingen: media calcificatie, intima hyperplasie van kleinere arteriën en arteriolen in dermis en subcutaan vet. Fibrine trombi in subcutane en oppervlakkige dermale verkalkte vaatjes. Epidermis: ischemische necrose. Soms ook panniculitis met neutrofielen, lymfo- en histiocytair infiltraat. Zie ook de ingescande PA-coupe van de afdeling pathologie van de University of Toronto.



Therapie:
De therapie is moeizaam: de nefroloog kan proberen medicamenteus de bijschildklieren te remmen, met Mimpara (cinacalcet). Het calcium en fosfaat kan worden verlaagd met dieetaanpassingen, een laag Ca dialysaat en fosfaatbinders. Supplementen (ijzer, calcium, vitamine D) kunnen worden gestopt. Infusen met natriumthiosulfaat worden de laatste jaren genoemd als mogelijke behandeling, en er zijn case reports over wekelijkse intralesionale injectie van 1-4 ml natriumthiosulfaat in de wondranden. Bifosfonaten zijn mogelijk ook werkzaam. Effectiever, curatief, maar ook riskant (moeilijke operatie in complex gebied) is het operatief verwijderen van de bijschildklieren, waarbij een deel wordt teruggeplaatst in de arm. Er zijn maar enkele gespecialiseerde chirurgen die deze ingreep kunnen uitvoeren. Patiënten met calciphylaxis cutis belanden soms bij de dermatoloog, maar die kan niet veel doen anders dan de diagnose stellen. Ook de vaatchirurg kan het niet oplossen omdat het gaat om de kleine vaten (inoperabel arterieel vaatlijden). Orale corticosteroïden zijn als regel gecontraindiceerd, helemaal zeker is dit niet. Bij transplantatie patiënten: laagst mogelijke dosis prednisolon geven, zoeken naar andere immunosuppressiva. Indien acenocoumarol verdachte oorzaak is, dit omzetten in 2 dd 5700 E fraxiparine of een vergelijkbaar product. Necrose mag voorzichtig worden verwijderd als het al aan het demarkeren is en half los ligt. Chirurgische ingrepen en andere trauma's (stoten, infuus) kunnen een calciphylaxis uitlokken. Dit fenomeen waarbij een wond of ontsteking of een chirurgische ingreep de trigger is voor het ontstaan van een ulcus dat aan de randen steeds groter wordt komt behalve bij calciphylaxis cutis ook voor bij pyoderma gangrenosum, bij de ziekte van Behçet, bij hypercoagulabiliteit, bij sommige vormen van vasculitis en in ledematen met een kritieke ischemie (verlaagde zuurstofspanning door arterieel vaatlijden). Bij calciphylaxis ziet men regelmatig dat na een necrotomie aan een wondrand er een nieuwe rand zwarte necrose ontstaat. Bij het instellen van therapie is het belangrijk dat de diagnose calciphylaxis vaststaat. Met name hypercoagulabiliteit en warfarine necrose moeten worden uitgesloten.

- Regulering van calcium, fosfaat en PTH (nefroloog).
- Bij persisterende verhoogd PTH (sub-)totale parathyreoidectomie (chirurg).
- Aanpakken onderliggende risicofactoren (overgewicht, hypertensie, diabetes, hypercholesterolemie, gebrek aan lichaamsbeweging).
- Stoppen met roken.
- Hyperbare zuurstoftherapie.
- Conventionele wondverzorging (voorzichtig debridement, NaCl gazen, Intrasite gel, hydrocolloiden e.a. wondbedekkers).
- Bestrijden van pijn (pijnteam, anesthesist).
- Bestrijden van secundaire infectie (EUSOL-paraffine 2 dd, antibiotica).
- Fraxiparine.


Atypical calciphylaxis cutis
Naast bovengenoemde klassieke vorm van calciphylaxis is er in een aantal case-reports ook een atypische variant beschreven, waarbij er ook arteriën dicht gaan zitten t.g.v. calciumdeposities in de vaten, maar niet op basis van nierinsufficiëntie en hyperparathyreoïdie. Bij een deel van deze patiënten blijkt dit geassocieerd te zijn met het voorschrijven van acenocoumarol. In de literatuur is dit terug te vinden onder de term acenoumarol- of warfarin-induced calciphylaxis. Het werkingsmechanisme ervan is onbekend. Bij patiënten waarbij huidnecrose optreedt na het starten van acenocoumarol (of later) is de belangrijkste DD de warfarin-induced skin necrosis. Warfarine-induced skin necrosis (coumarine necrose) kan in zeldzame gevallen optreden 3-10 dagen na het starten van acenocoumarol. Men denkt dat het ontstaat door een ongelijkmatig afnemen van de concentraties stollingseiwitten in het bloed, waarbij proteïne C en/of S (remmers) te snel dalen terwijl de andere stollingseiwitten nog niet voldoende verlaagd zijn. En het treedt op bij patiënten met een proteïne C deficiëntie of proteïne S deficiëntie (warfarin-induced skin necrosis in protein C or S deficiency). Zie verder onder atypische calciphylaxis cutis.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.