Het Costello syndroom, genoemd naar de arts die het voor het eerst heeft beschreven, is een zeldzaam autosomaal dominant syndroom gekenmerkt door o.a. afwijkingen in het gelaat, ontwikkelingsachterstand, kleine lengte, slikproblemen, cardiale afwijkingen, en huidafwijkingen. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in HRAS. Meestal een germline mutatie, hetgeen betekent dat de mutatie in alle cellen aanwezig is. Vaak is het een spontaan ontstane mutatie, en zijn er geen aangedane personen in de familie. Er is wel een case report over een patiënt met Costello syndroom waarbij de vader de mutatie in een deel van de cellen had (mosaïcisme). Costello syndroom komt zowel bij jongens als bij meisjes voor en is vanaf de geboorte aanwezig, maar soms vallen de symptomen pas op latere leeftijd op. Het kan erg lijken op cardiofaciocutaan syndroom (CFC-syndroom) en op Noonan syndroom (LEOPARD syndroom). Deze afwijkingen worden ook wel rasopathieën genoemd.



Het HRAS gen codeert voor een eiwit dat belangrijk is voor de embryonale ontwikkeling, en ook de celdeling kan remmen (tumor suppressor gen). RAS is afgeleid van Rat sarcoma virus, maar de term wordt gebruikt voor een grote groep eiwitten, allemaal GTP-ases. Bij mutaties kunnen er ontwikkelingsstoornissen ontstaan maar ook tumoren. Kinderen met het Costello syndroom hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van maligniteiten.

HRAS is een membraan gebonden intracellulair eiwit. Als het wordt geactiveerd wordt een signaaltransductie cascade in gang gezet die de RAS/MAPK pathway wordt genoemd. Het eindpunt van deze cascade is activatie van MEK en vervolgens ERK dat in de celkern het aflezen van DNA en de productie van specifieke eiwitten induceert. Deze RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway reguleert vele normale cellulaire processen zoals proliferatie, survival / celdood, differentiatie en metabolisme. Het is een ingewikkeld proces, waarbij vele eiwitten zijn betrokken: de RAS eiwitten (HRAS, KRAS, NRAS, MRAS), RAS guanine nucleotide exchange factors (GEFs), RAS GTPase-activating proteins (GAPs), RAS effector proteins en de targets daarvan en andere modulerende eiwitten. In al deze eiwitten kunnen mutaties optreden, met grote gevolgen voor celgroei en differentiatie. HRAS mutaties kunnen ook worden gevonden in benigne en maligne tumoren, en er worden verschillende inhibitors ontwikkeld voor de behandeling van maligne tumoren (zie figuur). Het is nog niet zover dat er inhibitors zijn voor de congenitale RASopathieën bij de mens.


Illustratie: Li Y. et al. Cancer Biol Med 2019;16(3):415-434 (Creative Commons License 4.0 - Open Access Journal).

HRAS	Harvey rat sarcoma virus oncogene (HRas Proto-Oncogene) (GTPase)
KRAS	Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog (KRAS Proto-Oncogene) (GTPase)
NRAS	Neuroblastoma RAS Viral Oncogene Homolog (NRAS Proto-Oncogene) (GTPase)
MRAS	Muscle RAS Oncogene Homolog (GTPase)
BRAF	Murine Sarcoma Viral (V-Raf) Oncogene Homolog B1 (B-Raf Proto-Oncogene)
RAF1	V-Raf-1 Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog 1 (Raf-1 Proto-Oncogene) (Serine/Threonine Kinase)
MAPK	mitogen-activated protein kinases (MAP2K1, MAP2K2, MAPK3, etc.) (synonym: ERK)
ERK	extracellular signal-regulated kinases (ERK), synoniem voor de MAPK’s
MEK	MAPK/ERK Kinase (MEK1 or MEK2) (Serine/Tyrosine/Threonine kinase)

Klinisch beeld:
Het klinisch beeld is wisselend, niet alle mogelijke symptomen hoeven aanwezig te zijn. Tijdens de zwangerschap kunnen er al afwijkingen zijn zoals veel vruchtwater, dikke nekplooi, korte extremiteiten, snelle hartslag, hoog geboortegewicht door vochtretentie. In de zuigelingfase kunnen er problemen zijn met drinken, veel spugen (reflux, soms pylorus stenose), waardoor de kinderen niet goed groeien. Vaak is er ook een lage spierspanning en hypermobiliteit van gewrichten. De baby’s huilen veel. De ontwikkelingsachterstand uit zich in problemen met lopen, leren en spreken. De kinderen hebben een opvallend vriendelijk karakter. Het hoofd is vaak groot, met een hoog voorhoofd, korte en brede neus, ingezakte neusrug, volle lippen, brede mond, brede kaak, grote tong, korte nek, laag staande oren. Vaak een laag, hees, schor stemgeluid. De haren zijn dun en spaarzaam.

Huidafwijkingen bij Costello syndroom
De huid is zacht en ruim vallend, met vele plooien, vaak gehyperpigmenteerd. Versterkte hand- en voetlijnen. Palmoplantaire hyperkeratose. Kwetsbare teennagels. Wratachtige verdikkingen rond de neus en de mond, of rond de bilnaad. Acanthosis nigricans-achtige afwijkingen in de oksels, nek, liezen, en soms rond de navel en in de bilnaad. Er kunnen verruceuze epidermale naevi zijn, meestal in een patroon van Blaschkolijnen, maar ook geïsoleerde plaquevormige verruceuze laesies en vlakke verrucae plana achtige laesies. Op latere leeftijd ontstaat vroegtijdige veroudering van de huid, met veel rimpels. Vaak is er ook hypotrichosis of alopecia.
Er bestaan ook varianten met alleen enkele huidafwijkingen, en geen andere symptomen van het syndroom. Alleen in de huidafwijkingen is dan de HRAS mutatie aanwezig (mosaïcisme). Het is al langer bekend dat in een epidermale naevus soms een HRAS mutatie wordt gevonden, in dat geval moet men er op bedacht zijn dat het ook een mosaïcisme variant van Costello syndroom kan zijn.



Tumoren
Er is een verhoogde kans op het ontstaan van tumoren, vooral rhabdomyosarcoom, blaastumor, en neuroblastoom. Zeldzamer: fibrosarcoom, schwannoom, levertumor.

Oogklachten
Verminderde visus, nystagmus, scheelzien.

Cardiale klachten
Pulmonaalklep stenose, atriumseptumdefect, mitralis klep insufficiëntie, ritme stoornissen, hypertrofische cardiomyopathie.

Overige klachten
Epilepsie, slaap apneu, vertraagd in puberteit komen, niet indalende testes, osteoporose, scoliose, klompvoeten, korte achillespees, minder sterk tandglazuur, pectum excavatum of carinatum, waterhoofd, Chiari I malformatie, syringomyelie, tethered cord, sterke lichaamsgeur, vroegtijdige veroudering.

DD:
Cardiofaciocutaneous syndroom (CFC-syndroom), Noonan syndroom, verruceuze epidermale naevi, epidermaal naevus syndroom, incontinentia pigmenti, verrucae vulgaris.

Diagnostiek:
DNA diagnostiek. MRI, EEG, echo buik. Consult klinisch geneticus, kinderarts, cardioloog, neuroloog, oogarts, endocrinoloog, orthopeed, dermatoloog (bij wratachtige huidafwijkingen). De HRAS mutatie kan bij verschillende laboratoria worden bepaald. HRAS mutaties worden niet alleen maar bij het Costello syndroom gevonden, ook bij andere epidermale naevus syndromen, Schimmelpenning-Feuerstein-Mims syndroom, congenitale myopathie, schildkliercarcinoom, blaascarcinoom, en als mosaïcisme of spontaan ontstane mutatie ook bij phakomatosis pigmentokeratotica, naevus sebaceus, woolly hair nevus, syringocystadenoma papilliferum, Spitz naevus, en naevus spilus.

Therapie:
Gericht op het verlichten van de klachten die kunnen ontstaan.

Prognose:
De levensverwachting is normaal, tenzij er ernstige hartafwijkingen zijn of maligne tumoren ontstaan.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.