Capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM) syndroom (RASA1 of EPHB4 mutatie)

Het capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM) syndroom is een autosomaal dominant syndroom (OMIM 608354), meestal veroorzaakt door een RASA1 mutatie of EPHB4 mutatie. Het is gekenmerkt door de aanwezigheid van multipele kleine (1-2 cm) of grotere (3-6 cm) roze tot bruin-rode capillaire malformaties (CM), berustend op gedilateerde capillairen in de papillaire dermis, vooral op het gelaat en de extremiteiten. Deze malformaties kunnen vanaf de geboorte aanwezig zijn maar ook later ontstaan of toenemen in aantal. Daarnaast kunnen arterioveneuze malformaties voorkomen (AVM), vandaar de naam CM-AVM syndroom. Er kunnen ook arterioveneuze fistels (AVF) aanwezig zijn met een hoge flow, in huid, spier, botten, ruggemerg of hersenen. En hypertrofie van weke delen en botten van een extremiteit, dit staat bekend als het Parkes Weber syndroom. De arterioveneuze fistels kunnen complicaties veroorzaken zoals hartfalen, bloedingen, en neurologische complicaties. Deze klachten kunnen al op jonge kinderleeftijd ontstaan. Ook is beschreven dat de malformaties pas tijdens de zwangerschap manifest kunnen worden. Multipele capillaire malformaties kunnen ook als enige klacht voorkomen als uiting van een RASA1 of EPHB4 mutatie. Het CM-AVM syndroom is zeldzaam (in Europa circa 1:100.000).


RASA1 mutatie	RASA1 mutatie	RASA1 mutatie


RASA1 mutatie	RASA1 mutatie	RASA1 mutatie

Erfelijkheid:
Het CM-AVM syndroom is autosomaal dominant, dus de kans dat een kind het erft van een aangedane ouder is 50%. Bij patiënten met een RASA1 mutatie heeft 70% een ouder die het ook heeft, en 30% heeft een de novo mutatie. De EPHB4 mutatie ontstaat in circa 20% de novo. Beide genen kunnen worden bepaald, en ook prenatale diagnostiek is mogelijk. Er kunnen ook andere genen betrokken zijn bij het syndroom, als er sterke verdenking is kan de klinisch geneticus proberen met een uitgebreidere genoom analyse (exome sequencing, exome array, genome sequencing) het verantwoordelijke gen op te sporen. Naar schatting wordt 50% veroorzaakt door RASA1, 10% door EPHB4, en 40% door overige deels nog onbekende genen. De penetrantie is hoog (90-99%), dat wil zeggen dat de meeste personen die het RASA1 of EPHB4 gen hebben ook afwijkingen hebben. Mosaïcisme komt voor. Het wordt geadviseerd om bij patiënten die een de novo mutatie lijken te hebben toch de ouders genetisch te onderzoeken.

Klinische manifestaties:	RASA1-CM-AVM 1:	EPHB4-CM-AVM 2:
Capillaire malformaties	97%	100%
Arterioveneuze malformaties of arterioveneuze fistels	24% 13% extra-CNS 10% intra-CNS	18% vooral AVM, vooral extracraniaal 1% aneurysma vena van Galenus
Parkes Weber syndroom	8%	8%
Bier spots	Niet beschreven	12%
Telangiëctasiën (bovenlichaam, lippen, armen, benen)	Niet beschreven	80%
Bloedneuzen	Niet beschreven	60%

Bayrak-Toydemir P, et al. GeneReviews 2019.

Arterioveneuze malformaties en arterioveneuze fistels kunnen al op jonge leeftijd voorkomen. Eén van de complicaties kan zijn een aneurysma in de vene van Galenus (vena cerebri magna). Andere klachten kunnen zijn insulten, hydrocephalus, migraine, en hartfalen. Extracraniële malformaties kunnen ontstaan in de huid, spieren en ruggemerg; ongeveer de helft is in de hoofd hals regio gelokaliseerd. Meestal wordt een MRI gemaakt als afbeeldend onderzoek. Ook lymfatische malformaties kunnen voorkomen bij het CM-AVM syndroom. Bij het EPHB4-CM-AVM syndroom kunnen voorkomen Bier spots, teleangiëctasiën, en bloedneuzen.

Diagnostiek:
De diagnose wordt overwogen op het klinisch beeld, multipele capillaire malformaties op gelaat en extremiteiten, niet goed passend in het patroon van een naevus flammeus of andere vasculaire syndromen. De verdenking is hoog als er ook arterioveneuze malformaties of arterioveneuze fistels zijn, of hypertrofie van een extremiteit (Parkes Weber syndroom). Vervolgens wordt de diagnose bevestigd met genetisch onderzoek. Dit kan men zelf aanvragen (zie ook onder DNA-diagnostiek, DNA-diagnostiek AMC, DNA-diagnostiek MUMC) maar het is beter om een consult aan te vragen bij een klinisch geneticus, voor familie-onderzoek, genetic counseling, informatie over prenatale diagnostiek, etc.

Verder afbeeldend onderzoek op geleide van anamnese en het lichamelijk onderzoek:
- MRI of CT hersenen. MRI of CT ruggemerg. Verder afbeeldend onderzoek op geleide van klachten, en in overleg met radioloog.
- Consult cardiologie, echo cor, bij verdenking op hartfalen.
- Consult KNO arts bij recidiverende bloedneuzen. Controle Hb.
- Consult klinisch geneticus.
- Verwijzing naar arterioveneuze malformaties team (interventie radioloog, plastisch chirurg, dermatoloog, neurochirurg, kinderarts) indien nodig.
- Consult orthopedisch chirurg bij arm- of beenlengte verschil en/of hyperplasie extremiteit.
- Lymfangiografie bij verdenking op lymfatische malformaties; zonodig elastische kousen aanmeten klasse 3.

DD:
Naevus flammeus, angioma serpiginosum, essentiële teleangiëctasieën, syndroom van Sturge-Weber, Klippel-Trenaunay syndroom, van Lohuizen syndroom (CMTC), sclerodermie, UNTS, hereditary hemorrhagic telangiectasia, PTEN hamartoma tumor syndroom (Cowden syndroom, Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndroom, PTEN-Proteus syndroom, Proteus-like syndrome), Bier spots, glomuveneuze malformaties.

Differentiële diagnose:	Gen:	Overeenkomsten:	Verschillen:
Hereditary hemorrhagic telangiectasia	ACVRL ENG GDF2 SMAD4	multipele AVMs, maar directe verbindingen tussen arteriën en venen	- vaker bloedneuzen - telangiëctasiën op lippen, neus, handen - gastrointestinale bloedingen bij 25% op latere leeftijd - meestal geen grote capillaire malformaties
Sturge-Weber syndroom	GNAQ	intracraniële vaatafwijkingen	- segmentale naevus flammeus, insulten, glaucoma
Klippel-Trenaunay-Weber syndroom	PIK3CA	capillaire malformaties, hypertrofie van botten en weke delen	- low flow vascular malformations
PTEN hamartoma tumor syndromes	PTEN	hypertrofie en fast-flow vaatmalformaties	- meestal intramusculaire vaatafwijkingen - vetdeposities, verstoring weefsel architectuur - ontstaan van tumoren
Multiple cutaneous and mucosal venous malformations	TEK	kan lijken op capillaire malformaties	- multipele kleine blauwe cutans of mucosale veneuze malformaties - aanwezig vanaf de geboorte, kan uitbreiden - meestal asymptomatisch - soms in spieren (pijnklachten)
Hereditary glomuvenous malformations (GVMs)	GLMN	kan lijken op capillaire malformaties	- pijnijk bij palpatie - niet of gedeeltelijk comprimeerbaar - biopt toont glomus cellen

Bayrak-Toydemir P, et al. GeneReviews 2019.

Therapie:
De capillaire malformaties kunnen worden behandeld met een pulsed dye laser of andere vaatlaser.
AV malformaties kunnen soms worden geemboliseerd door de interventie radioloog of geopereerd door de (plastisch) chirurg.
Bij uitgebreide AV malformaties terughoudend zijn bij het voorschrijven van anticoagulantia.

Referenties

1.	Eerola I, Boon LM, Mulliken JB, Burrows PE, Dompmartin A, Watanabe S, Vanwijck R, Vikkula M. Capillary malformation-arteriovenous malformation, a new clinical and genetic disorder caused by RASA1 mutations. Am J Hum Genet 2003;73:1240-1249.
2.	Hershkovitz D, Bercovich D, Sprecher E, Lapidot M. RASA1 mutations may cause hereditary capillary malformations without arteriovenous malformations. Br J Dermatol 2008a;158:1035-1040.
3.	de Wijn RS, Oduber CE, Breugem CC, Alders M, Hennekam RC, van der Horst CM. Phenotypic variability in a family with capillary malformations caused by a mutation in the RASA1 gene. Eur J Med Genet 2012;55:191-195.
4.	Revencu N, Boon LM, Mulliken JB, Enjolras O, Cordisco MR, et al. Parkes Weber syndrome, vein of Galen aneurysmal malformation, and other fast-flowfast-flow vascular anomalies are caused by RASA1 mutations. Hum Mutat 2008;29:959-965.
5.	Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, et al. RASA1 mutations and associated phenotypes in 68 families with capillary malformation-arteriovenous malformation. Hum Mutat 2013;34(12):1632-1641. PDF
6.	Durrington HJ, Firth HV, Patient C, Belham M, Jayne D, Burrows N, Morrell NW, Chilvers ER. A novel RASA1 mutation causing capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM) presenting during pregnancy. Am J Med Genet A 2013;161A:1690-1694.
7.	Orme CM, Boyden LM, Choate KA, Antaya RJ, King BA. Capillary malformation - arteriovenous malformation syndrome: review of the literature, proposed diagnostic criteria, and recommendations for management. Pediatr Dermatol 2013;30:409-415.
8.	Amyere M, Revencu N, Helaers R, Pairet E, Baselga E, et al. Germline loss-of-function mutations in EPHB4 cause a second form of capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM2) deregulating RAS-MAPK signaling. Circulation 2017;136:1037-1048.
9.	Maruani A, Durieux-Verde M, Mazereeuw-Hautier J, Boccara O, Martin L, et al. Search for RASA1 Variants in Capillary Malformations of the Legs in 113 Children: Results from the French National Paediatric Cohort CONAPE. Acta Derm Venereol 2018;98(2):251-255. PDF
10.	Bayrak-Toydemir P, Stevenson D. Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome. 2011 Feb 22 [Updated 2019 Sep 12]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. PDF
11.	Iznardo H, Roë E, Puig L, Vikula M, López-Sánchez C, Baselga E. Good response to pulsed dye laser in patients with capillary malformation-arteriovenous malformationsyndrome (CM-AVM). Pediatr Dermatol 2020;37(2):342-344. PDF
12.	Brouillard P, Boon LM, Mulliken JB, Enjolras O, Ghassibe M, Warman ML, Tan OT, Olsen BR, Vikkula M. Mutations in a novel factor, glomulin, are responsible for glomuvenous malformations ('glomangiomas'). Am J Hum Genet 2002;70:866-774.

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

ICD10	Q27.3	Congenitale perifere arterioveneuze misvorming: capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome
ICD10	Q27.3	Congenital peripheral arteriovenous malformation: capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome
SNOMED	703533007	Capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome
DBC	25	Vasculaire dermatosen