Het capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM) syndroom is een autosomaal dominant syndroom (OMIM 608354), meestal veroorzaakt door een RASA1 mutatie of EPHB4 mutatie. Het is gekenmerkt door de aanwezigheid van multipele kleine (1-2 cm) of grotere (3-6 cm) roze tot bruin-rode capillaire malformaties (CM), berustend op gedilateerde capillairen in de papillaire dermis, vooral op het gelaat en de extremiteiten. Deze malformaties kunnen vanaf de geboorte aanwezig zijn maar ook later ontstaan of toenemen in aantal. Daarnaast kunnen arterioveneuze malformaties voorkomen (AVM), vandaar de naam CM-AVM syndroom. Er kunnen ook arterioveneuze fistels (AVF) aanwezig zijn met een hoge flow, in huid, spier, botten, ruggemerg of hersenen. En hypertrofie van weke delen en botten van een extremiteit, dit staat bekend als het Parkes Weber syndroom. De arterioveneuze fistels kunnen complicaties veroorzaken zoals hartfalen, bloedingen, en neurologische complicaties. Deze klachten kunnen al op jonge kinderleeftijd ontstaan. Ook is beschreven dat de malformaties pas tijdens de zwangerschap manifest kunnen worden. Multipele capillaire malformaties kunnen ook als enige klacht voorkomen als uiting van een RASA1 of EPHB4 mutatie. Het CM-AVM syndroom is zeldzaam (in Europa circa 1:100.000).



Erfelijkheid:
Het CM-AVM syndroom is autosomaal dominant, dus de kans dat een kind het erft van een aangedane ouder is 50%. Bij patiënten met een RASA1 mutatie heeft 70% een ouder die het ook heeft, en 30% heeft een de novo mutatie. De EPHB4 mutatie ontstaat in circa 20% de novo. Beide genen kunnen worden bepaald, en ook prenatale diagnostiek is mogelijk. Er kunnen ook andere genen betrokken zijn bij het syndroom, als er sterke verdenking is kan de klinisch geneticus proberen met een uitgebreidere genoom analyse (exome sequencing, exome array, genome sequencing) het verantwoordelijke gen op te sporen. Naar schatting wordt 50% veroorzaakt door RASA1, 10% door EPHB4, en 40% door overige deels nog onbekende genen. De penetrantie is hoog (90-99%), dat wil zeggen dat de meeste personen die het RASA1 of EPHB4 gen hebben ook afwijkingen hebben. Mosaïcisme komt voor. Het wordt geadviseerd om bij patiënten die een de novo mutatie lijken te hebben toch de ouders genetisch te onderzoeken.




Arterioveneuze malformaties en arterioveneuze fistels kunnen al op jonge leeftijd voorkomen. Eén van de complicaties kan zijn een aneurysma in de vene van Galenus (vena cerebri magna). Andere klachten kunnen zijn insulten, hydrocephalus, migraine, en hartfalen. Extracraniële malformaties kunnen ontstaan in de huid, spieren en ruggemerg; ongeveer de helft is in de hoofd hals regio gelokaliseerd. Meestal wordt een MRI gemaakt als afbeeldend onderzoek. Ook lymfatische malformaties kunnen voorkomen bij het CM-AVM syndroom. Bij het EPHB4-CM-AVM syndroom kunnen voorkomen Bier spots, teleangiëctasiën, en bloedneuzen.

Diagnostiek:
De diagnose wordt overwogen op het klinisch beeld, multipele capillaire malformaties op gelaat en extremiteiten, niet goed passend in het patroon van een naevus flammeus of andere vasculaire syndromen. De verdenking is hoog als er ook arterioveneuze malformaties of arterioveneuze fistels zijn, of hypertrofie van een extremiteit (Parkes Weber syndroom). Vervolgens wordt de diagnose bevestigd met genetisch onderzoek. Dit kan men zelf aanvragen (zie ook onder DNA-diagnostiek, DNA-diagnostiek AMC, DNA-diagnostiek MUMC) maar het is beter om een consult aan te vragen bij een klinisch geneticus, voor familie-onderzoek, genetic counseling, informatie over prenatale diagnostiek, etc.

Verder afbeeldend onderzoek op geleide van anamnese en het lichamelijk onderzoek:
- MRI of CT hersenen. MRI of CT ruggemerg. Verder afbeeldend onderzoek op geleide van klachten, en in overleg met radioloog.
- Consult cardiologie, echo cor, bij verdenking op hartfalen.
- Consult KNO arts bij recidiverende bloedneuzen. Controle Hb.
- Consult klinisch geneticus.
- Verwijzing naar arterioveneuze malformaties team (interventie radioloog, plastisch chirurg, dermatoloog, neurochirurg, kinderarts) indien nodig.
- Consult orthopedisch chirurg bij arm- of beenlengte verschil en/of hyperplasie extremiteit.
- Lymfangiografie bij verdenking op lymfatische malformaties; zonodig elastische kousen aanmeten klasse 3.

DD:
Naevus flammeus, angioma serpiginosum, essentiële teleangiëctasieën, syndroom van Sturge-Weber, Klippel-Trenaunay syndroom, van Lohuizen syndroom (CMTC), sclerodermie, UNTS, hereditary hemorrhagic telangiectasia, PTEN hamartoma tumor syndroom (Cowden syndroom, Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndroom, PTEN-Proteus syndroom, Proteus-like syndrome), Bier spots, glomuveneuze malformaties, multiple cutaneous and mucosal venous malformations. Zie ook het overzicht vasculaire malformaties.



Therapie:
De capillaire malformaties kunnen worden behandeld met een pulsed dye laser of andere vaatlaser.
AV malformaties kunnen soms worden geemboliseerd door de interventie radioloog of geopereerd door de (plastisch) chirurg.
Bij uitgebreide AV malformaties terughoudend zijn bij het voorschrijven van anticoagulantia.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.