Cardiofaciocutaneous syndrome (CFC)

Cardiofaciocutaan syndroom (CFC) is een zeldzame (1:800.000) aandoening met cardiale klachten, aangeboren misvormingen van het gelaat, en huid- en haarafwijkingen. Soms zijn er ook ontwikkelingsstoornissen zoals verminderde groei of mentale retardatie. Mogelijk is er onder-rapportage en komt het wat vaker voor; niet alle aangedane patiënten hebben het volledige beeld, er zijn ook mildere varianten, die niet herkend worden. CFC behoort tot de zogenaamde RASopathieën, genetische stoornissen door mutaties in het RAS / MAPK pathway. RAS is afgeleid van Rat sarcoma virus, maar de term wordt gebruikt voor een grote groep eiwitten, allemaal GTPases. Het betreft vooral mutaties in BRAF, MAP2K1 en MAP2K2, soms KRAS. Deze genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de communicatie tussen cellen, die belangrijk is voor de embryonale ontwikkeling. Het is een autosomaal dominante aandoening, maar meestal betreft het een spontane nieuwe mutatie, waarbij familieleden dus niet aangedaan zijn.

RASopathieën:
cardiofaciocutaneous syndrome (CFC) Noonan syndrome (NS) Costello syndrome (CS) neurofibromatosis type I (NF1) capillary malformation-AV malformation syndrome (CV-AVM) Legius syndrome (NF1-like syndrome) Noonan syndrome with multiple lentigines (NSML) (LEOPARD syndroom) SYNGAP1-related intellectual disability

Cardiale klachten
Klepgebreken (hartruis, pompfunctiestoornissen), ventriculair septum defect, atrium septum defect, hypertrofische cardiomyopathie, pulmonale stenose, ritmestoornissen.

Gelaatsmisvormingen
Groot hoofd, breed en lang gelaat, hoog voorhoofd, korte neus, smalle kin Ptosis oogleden, wijd uiteenstaande ogen (telecanthus). Lage oorimplant, plooien in oorlel. Hoog verhemelte, relatief kleine mond.

Huid- en haarafwijkingen
Droge, ruwe huid, keratosis pilaris, ulerythema ophryogenes, hypotrichosis of alopecia van wenkbrauwen en/of wimpers, verminderde haargroei hoofdhuid, kwetsbare haren die snel afbreken, gekrulde haren (woolly hair). Palmoplantaire hyperkeratose. Multipele donkere naevi. Eczeem. Soms café au lait maculae, hemangiomen, nageldystrofie.


CFC - faciale misvormingen	CFC - ulerythema	CFC - keratosis pilaris


CFC - ichthyosis	CFC - naevi	CFC - hypotrichosis

Foto linksboven: Scorrano G, et al. Genes (Basel) 2023;14(12):2111. (Creative Commons License 4.0 - Open Access Journal).

Ontwikkelingsstoornissen
Verminderde groei, verlaagd groeihormoon, mentale retardatie, eetstoornissen (reflux, aspiratie, overgeven, aversie tegen voedsel), spierzwakte. Hydrocephalus, insulten, visusstoornissen (astigmatisme, myopie, hyperopie), strabismus, nystagmus, hypoplasie van de nervus opticus. Lymfoedeem, chylothorax. Cryptorchidisme.

Diagnostiek:
DNA diagnostiek. Verwijs hiervoor naar de klinisch geneticus. Consult cardioloog, neuroloog, en oogarts.

DD: Costello syndroom, Noonan syndroom.

Therapie:
Behandeling van de klachten die kunnen ontstaan, door de verschillende betrokken specialisten. Voor de huid verzorgende lotions en zalven, hydraterende producten, ureumzalf. Er zijn case reports over CFC patiënten met een eczeemachtig huidbeeld, of droge huid (ichthyosis, ichthyosiforme hyperkeratose) die goed reageerden op dupilumab.

Referenties

1.	Rauen KA. Cardiofaciocutaneous Syndrome. 2007 Jan 18 [Updated 2023 Feb 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1186/
2.	Yılmaz Uzman C, Gürsoy S, Özkan B, Vuran G, Ayyıldız Emecen D, Köprülü Ö, Bilen MM, Hazan F. Clinical features and molecular genetics of patients with RASopathies: expanding the phenotype with rare genes and novel variants. Eur J Pediatr 2024;184(1):108.
3.	Kavamura MI, Leoni C, Neri G. Dermatological manifestations, management, and care in RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2022;190(4):452-458.
4.	Altandi SA, Apoil PA, Mazereeuw-Hautier J, Severino-Freire M. Cardio-facio-cutaneous Syndrome with Severe Inflammatory Cutaneous Lesions: Dramatic Effect of Dupilumab. Acta Derm Venereol 2024;104:adv40465.
5.	Vaughn AR, Meyer SN, Nazir ZH, Tavernetti J, Simmons E, Li H, Rybak I, Rauen KA, Marghoob AA, Kiuru M. Dermoscopic Features of Melanocytic Nevi in Cardiofaciocutaneous and Costello Syndromes. JAMA Dermatol 2024;160(8):869-873.
6.	Scorrano G, David E, Calì E, Chimenz R, La Bella S, Di Ludovico A, Di Rosa G, Gitto E, Mankad K, Nardello R, Mangano GD, Leoni C, Ceravolo G. The Cardiofaciocutaneous Syndrome: From Genetics to Prognostic-Therapeutic Implications. Genes (Basel) 2023;14(12):2111.

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

ICD10	Q87.8	Overige gespecificeerde congenitale gestoorde ontwikkelingssyndromen, niet elders geclassificeerd: cardiofaciocutaan syndroom
ICD10	Q87.8	Other specified congenital malformation syndromes, not elsewhere classified: cardiofaciocutaneous syndrome
ICD11	LD27.0Y	Other specified ectodermal dysplasia syndromes: cardio-facio-cutaneous syndrome
SNOMED	403770008	Cardio-facio-cutaneous syndrome
DBC	11	Genodermatosen