Adenosine deaminase 2 deficiëntie (
deficiency
of adenosine deaminase 2, DADA2) is een zeldzame genetische
auto-inflammatoire aandoening,
die een op
polyarteritis nodosa (
PAN)
lijkend beeld kan veroorzaken, met livedo reticularis of livedo racemosa, maar
ook nodi en ulcera, in combinatie met hersenafwijkingen (vooral ischemische
herseninfarcten, soms ook bloedingen). Daarnaast kan er ook
immuundeficiëntie bij
aanwezig zijn.
Het beeld is pas in 2014 voor het eerst beschreven, in twee
afzonderlijke publicaties, bij jonge kinderen. Inmiddels is bekend dat het ook
pas op oudere leeftijd manifest kan worden, en dat de klinische uitingen heel
wisselend kunnen zijn. Mogelijk is er sprake van onderrapportage, en sommige
patiënten zijn in het verleden gediagnosticeerd als
polyarteritis nodosa. De aandoening
wordt veroorzaakt door een biallelische mutatie in het ADA2 gen (adenosine deaminase
2), dat betrokken is bij de synthese van purine.
Er zijn twee adenosine
deaminases waarbij genetisch bepaalde deficiënties kunnen voorkomen,
ADA1 en
ADA2. ADA1 komt in alle
cellen voor, en bij deficiëntie ontstaat
severe combined immune
deficiency (
T-B-NK-SCID). Zie ook
onder
congenitale
immuundeficiënties en onder
SCID. ADA2 komt
vooral voor in myeloide cellen, lymfocyten, longen, beenmerg, milt en thymus.
Beide enzymen zijn betrokken bij het purine metabolisme. Purines zijn zeer
belangrijke biomoleculen, niet alleen onderdeel van DNA en RNA, maar ook van
moleculen die een rol spelen bij intracellulaire signaaloverdracht en de energiehuishouding
van de cel zoals adenosinetrifosfaat (ATP), guanosinetrifosfaat (GTP), cyclisch
adenosinemonofosfaat (cAMP), NADH, en acetyl-CoA. Bij ADA2 deficiëntie is er
een afname van de omzetting van adenosine in inosine. De verhoogde adenosine
concentratie veroorzaakt activatie van neutrofielen en proinflammatoire macrofagen,
verhoogd IFN-ɣ, endotheelschade en vasculopathie.
Huidafwijkingen
bij DADA2 deficiëntieHet meest gerapporteerd zijn vaatafwijkingen
(vasculopathie), lijkend op een variant van periarteritis nodosa (PAN), met
livedo reticularis of livedo racemosa (bij 74%), subcutane noduli (57%), Raynaud
fenomeen (22%), en ulcera (5%). Ook verrucae vulgares worden beschreven, als
uiting van een immuundeficiëntie.
Neurologische afwijkingen
Herseninfarct op jonge leeftijd, vooral ischemisch door afsluiting van vaten,
maar ook parenchymale of subarachnoidale bloedingen kunnen optreden. Ook beschreven
zijn insulten, verminderde intelligentie, gedragsstoornissen, myelitis transversa,
doofheid, evenwichtsstoornissen, duizeligheid, hoofdpijn, en perifere neuropathie.
Neurologische klachten komen voor bij 50-77% van de patiënten met DADA2-deficiëntie.
Overige afwijkingenDoor vasculopathie of vasculitis
kunnen ook infarcten in andere organen ontstaan zoals in de darmen, nieren,
milt, lever (vergrote lever, fibrose, portale hypertensie), pancreas, hart,
longen, testes. Soms zijn er recidiverende koortsperioden met verhoogde ontstekingswaarden
in het bloed.
Hematologische afwijkingenHematologische
afwijkingen komen voor bij circa de helft van de patiënten, en vooral bij presentatie
op jonge leeftijd. In het bloed kan een pancytopenie aanwezig zijn (lymfopenie,
neutropenie, trombocytopenie, pure red cell aplasia, Diamond-Blackfan anemia.
Ook beschreven zijn auto-immuunhemolytische anemie, lymfadenopathie, en zelfs
lymfoproliferatieve aandoeningen zoals lymfoma, Castleman disease, en haemofagocytaire
lymfohistiocytose.
ImmuundeficiëntieImmuundeficiënties
komen frequent voor, met name hypogammaglobulinemie met verlaagd IgM, en verminderde
T-cel en B-cel functie. Hierdoor kunnen patiënten bevattelijk zijn voor bacteriële
of virale infecties, waaronder verruca vulgaris en luchtweginfecties. Maar dit
komt toch niet zo vaak voor (bij circa 16%).
PA:
Vasculitis van grote en middelgrote arteriën, met fibrinoïde necrose van de
vaatwand, afsluitingen door thrombi, en een dicht voornamelijk lymfocytair ontstekingsinfiltraat.
DD:Polyarteritis nodosa,
vasculitis,
livedoid vasculopathie,
Sneddon syndroom,
hypercoagulabiliteit,
congenitale
immuundeficiëntie.
Diagnostiek:Bij
huidafwijkingen een biopt. Afbeeldend onderzoek (MRI, MRA) door de neuroloog.
Laboratoriumonderzoek (algemeen bloedbeeld, BSE, CRP, lever- en nierfunctie,
immunoglobulinen IgG, IgA, IgM). Urinesediment op eiwit. Lymfocyten subtypering
(T, B, en NK). Bloeddruk meten. ECG. Oogheelkundig onderzoek. Onderzoek naar
stollingsstoornissen (hypercoagulabiliteit) levert geen afwijkingen op. Bepaling
van de ADA2 enzymactiviteit in het bloed en genetisch onderzoek naar DADA2 mutatie
(indien beschikbaar). Het is zinvol om ook eerste graads verwanten te testen.
Beenmergbiopt door hematoloog, indien nodig.
Therapie:
De mortaliteit (voornamelijk door vasculopathie en infecties) ligt rond de 8%,
en behandeling kan lastig zijn. De lange termijn effectiviteit van conventionele
immunosuppressiva zoals prednison, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaat
mofetil, MTX, cyclofosfamide, en van NSAID’s valt tegen, en het infectiegevaar
neemt er door toe. De beste resultaten worden geboekt met TNF-alfa inhibitors
en andere biologicals. Er zijn wat case-reports over anakinra en canakinumab
en over thalidomide. Bij sommige patiënten met pancytopenie is met succes beenmergtransplantatie
toegepast. Bij herseninfarct worden vaak bloedverdunners voorgeschreven.
R/ etanercept.
R/ infliximab.
R/ adalimumab.
R/ golimumab
Referenties
| 1. |
Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, Zavialov AV,
Toro C, Zavialov AV, Stone DL, Chae JJ, Rosenzweig SD, Bishop K,
Barron KS, Kuehn HS, Hoffmann P, Negro A, Tsai WL, Cowen EW, Pei
W, Milner JD, Silvin C, Heller T, Chin DT, Patronas NJ, Barber JS,
Lee CC, Wood GM, Ling A, Kelly SJ, Kleiner DE, Mullikin JC, Ganson
NJ, Kong HH, Hambleton S, Candotti F, Quezado MM, Calvo KR, Alao
H, Barham BK, Jones A, Meschia JF, Worrall BB, Kasner SE, Rich SS,
Goldbach-Mansky R, Abinun M, Chalom E, Gotte AC, Punaro M, Pascual
V, Verbsky JW, Torgerson TR, Singer NG, Gershon TR, Ozen S, Karadag
O, Fleisher TA, Remmers EF, Burgess SM, Moir SL, Gadina M, Sood
R, Hershfield MS, Boehm M, Kastner DL, Aksentijevich I. Early-onset
stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl
J Med 2014;370(10):911-920. |
| 2. |
Navon Elkan P, Pierce SB, Segel R, Walsh
T, Barash J, Padeh S, Zlotogorski A, Berkun Y, Press JJ, Mukamel
M, Voth I, Hashkes PJ, Harel L, Hoffer V, Ling E, Yalcinkaya F,
Kasapcopur O, Lee MK, Klevit RE, Renbaum P, Weinberg-Shukron A,
Sener EF, Schormair B, Zeligson S, Marek-Yagel D, Strom TM, Shohat
M, Singer A, Rubinow A, Pras E, Winkelmann J, Tekin M, Anikster
Y, King MC, Levy-Lahad E. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis
nodosa vasculopathy. N Engl J Med 2014;370(10):921-931. |
| 3. |
Grim A, Veiga KR, Saad N. Deficiency of Adenosine
Deaminase 2: Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatment.
Rheum Dis Clin North Am 2023;49(4):773-787. |
| 4. |
Lee PY, Davidson BA, Abraham RS, Alter B,
Arostegui JI, Bell K, Belot A, Bergerson JRE, Bernard TJ, Brogan
PA, Berkun Y, Deuitch NT, Dimitrova D, Georgin-Lavialle SA, Gattorno
M, Grimbacher B, Hashem H, Hershfield MS, Ichord RN, Izawa K, Kanakry
JA, Khubchandani RP, Klouwer FCC, Luton EA, Man AW, Meyts I, Van
Montfrans JM, Ozen S, Saarela J, Santo GC, Sharma A, Soldatos A,
Sparks R, Torgerson TR, Uriarte IL, Youngstein TAB, Zhou Q, Aksentijevich
I, Kastner DL, Chambers EP, Ombrello AK; DADA2 Foundation. Evaluation
and Management of Deficiency of Adenosine Deaminase 2: An International
Consensus Statement. JAMA Netw Open 2023;6(5):e2315894. |
| 5. |
Federici S, Cinicola BL, La Torre F, Castagnoli
R, Lougaris V, Giardino G, Volpi S, Caorsi R, Leonardi L, Corrente
S, Soresina A, Cancrini C, Insalaco A, Gattorno M, De Benedetti
F, Marseglia GL, Del Giudice MM, Cardinale F. Vasculitis and vasculopathy
associated with inborn errors of immunity: an overview. Front Pediatr
2024;11:1258301. |
| 6. |
Wouters M, Ehlers L, Dzhus M, Kienapfel V,
Bucciol G, Delafontaine S, Hombrouck A, Pillay B, Moens L, Meyts
I. Human ADA2 Deficiency: Ten Years Later. Curr Allergy Asthma Rep
2024;24(9):477-484. |
| 7. |
Meyts I, Aksentijevich I. Deficiency of adenosine
deaminase 2 (DADA2): updates on the phenotype, genetics, pathogenesis,
and treatment. J Clin Immunol 2018;38(5):569-578. |
| 8. |
Deuitch NT, Yang D, Lee PY, Yu X, Moura NS,
Schnappauf O, Ombrello AK, Stone D, Kuehn HS, Rosenzweig SD, Hoffmann
P, Cudrici C, Levy DM, Kessler E, Soep JB, Hay AD, Dalrymple A,
Zhang Y, Sun L, Zhang Q, Tang X, Wu Y, Rao K, Li H, Luo H, Zhang
Y, Burnham JM, Boehm M, Barron K, Kastner DL, Aksentijevich I, Zhou
Q. TNF inhibition in vasculitis management in adenosine deaminase
2 deficiency (DADA2). J Allergy Clin Immunol 2022;149(5):1812-1816.e6. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.
ICD10: M04.8
