Familial Mediterranean fever (FMF, familiaire Middellandse Zee koorts) is een genetische aandoening (OMIM 249100), meestal autosomaal recessief, behorend tot de auto-inflammatoire aandoeningen. Het wordt veroorzaakt door een gain of function mutatie in het MEFV gen dat codeert voor pyrine, een immuunregulatoir eiwit. Er zijn vele verschillende mutaties gevonden in dit gen.

Familial Mediterranean fever is de meest voorkomende erfelijke auto-inflammatoire aandoening. Het wordt vooral gezien in de populatie die van origine afkomstig is uit landen rond de Middellandse Zee. De belangrijkste klachten zijn kortdurende (1-3 dagen) episodes van koorts, peritonitis, pleuritis, artritis, en huiduitslag (‘rash’) beschreven als erysipelas-achtig erytheem.



Er kunnen ook neurologische klachten, hypercoagulabiliteit, oogafwijkingen, cardiale klachten (pericarditis), spierpijn en amyloïd A (AA) deposities bij aanwezig zijn. De aanvallen beginnen meestal al op de kinderleeftijd, bij 80-90% voor het 20e levensjaar. Triggers kunnen zijn koude, stress, menstruatie. Aanvallen kunnen worden voorafgegaan door verlies aan eetlust, prikkelbaarheid, doof gevoel aan de extremiteiten. Door inflammatie in de darmen kan een ileus-achtig beeld ontstaan. De artritis uit zich als acute pijn en zwelling van één of enkele grote gewrichten van de onderste extremiteiten, vanzelf overgaand binnen een week. Soms sacroiliitis.

Cutane manifestaties bij Familial Mediterranean fever:
Naast erysipelas-like erythema kunnen purpura of ulcera door leukocytoclastische vasculitis, diffuse Sweet’s syndroom-achtige laesies, of panniculitis ontstaan. De huidafwijkingen zitten meestal laag aan de onderbenen. Verder zijn er diverse inflammatoire aandoeningen die bij FMF iets vaker voorkomen dan normaal, waarschijnlijk vanwege de verhoogde gevoeligheid van het immuunsysteem voor diverse triggers. Zoals spondylartritis, Henoch-Schönlein purpura, polyarteritis nodosa, en mogelijk ook andere vasculitiden, Behçet, PFAPA syndroom, psoriasis, hidradenitis suppurativa, inflammatoire darmziekten, chronische urticaria, contacteczeem. Amyloïd depositie kan het eerste symptoom zijn van FMF, bij afwezigheid van andere klachten (fenotype 2 FMF).

Pathogenese:
Pyrine is vooral aanwezig in cellen van het innate immuunsysteem (granulocyten, monocyten, dendritische cellen), maar ook in fibroblasten van synovia en serosa, vandaar de specifieke klachten. Als pyrine wordt geactiveerd dan vormt het een oligomeer met andere eiwitten dat pyrin inflammasome wordt genoemd. Dit activeert caspase-1 met als gevolg het vrijkomen van de pro-inflammatoire cytokinen IL-1β en IL-18. IL-1β stimuleert de expressie van meerdere genen betrokken bij IL-1 productie, een zelfversterkend proces leidend tot een explosie aan cytokinen (inflammatory burst). Activatie van pyrine kan ontstaan door cytokinen zoals TNF-α, IL-4, IL-10, interferon en door lipopolysacchariden (LPS). Het is niet bekend waarom dit episodisch kan gebeuren.

Familial Mediterranean fever overerft autosomaal recessief. Het meer voorkomen van consanguine relaties (neef-nicht huwelijken) speelt daarom een rol in de prevalentie, naast een genetische predispositie. Het wordt vooral gezien bij Arabieren, Turken, Joden, en Armeniërs, maar die populatie heeft zich verspreid over de gehele wereld. De prevalentie in de landen waar het endemisch voorkomt is hoog, tussen de 1:500 en 1:1000. Er bestaan ook autosomaal dominante varianten, maar dat is zeer zeldzaam (zie onder PAAND).

DD:
TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiëntie (MKD), periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy (PFAPA), cyclische neutropenie, Yao syndroom (NOD2-associated autoinflammatory disease), hereditair angio-oedeem, chronisch recidiverende infecties, ziekte van Fabry, bijnierschorsinsufficiëntie, porfyrie, inflammatoire darmziekten, darm adhesies, ileus, acute buik, mesothelioma, septische artritis. Zie ook onder auto-inflammatoire aandoeningen.

Diagnostiek:
De diagnose kan worden gesteld met DNA-diagnostiek. Lab: bloedbeeld, BSE, CRP, urinesediment, serum amyloïd A (SAA) tijdens een aanval, fibrinogeen. ECG en X-thorax bij cardiale klachten. Bij ernstige spierpijn kan eventueel een MRI worden aangevraagd (toont oedeem in spieren). Bij colchicine gebruik elke 3-6 maanden bloedbeeld, leverenzymen, kreatine, CRP (of SAA), urinesediment. Nierbiopt wordt overwogen bij proteïnurie > 0.5 g/24 uur. Huidbiopten van de buik of van mucosa (speekselkliertjes) om systemische AA amyloïdosis vast te stellen. In sommige centra kan een serum amyloïd P (SAP) scan worden uitgevoerd.

Therapie:
Familial Mediterranean fever kan worden behandeld met colchicine of met interleukine (IL)-1 antagonisten zoals anakinra en canakinumab.
R/ colchicine 1-1.5 mg per dag, eventueel te verhogen naar 3 mg per dag. Kan ineens worden ingenomen of verdeeld over 2-3 giften per dag. Een dosis van ≥ 1.5 mg/dag wordt geadviseerd om amyloïdosis te voorkomen. Colchicine kan worden doorgebruikt tijdens zwangerschap en lactatie.
R/ anakinra 1-2 mg/kg/dag (meestal 100 mg per dag), maximaal 8 mg/kg/dag. Kan ook kortdurend worden gebruikt bij acute aanvallen.
R/ canakinumab 150 mg eens in de 4 weken (kinderen 2 mg/kg). Zo nodig verhogen tot 300 mg per 4 weken (kinderen 4 mg/kg). Bij goede respons proberen te verlagen naar 150 mg elke 2 maanden.
R/ tocilizumab 8 mg/kg per maand gedurende 3-16 maanden.
R/ TNF remmers, tofacitinib, DMARDS, intralesionale steroïden bij artitis klachten.
R/ rilonacept. Dit middel is echter niet meer geregistreerd in Nederland.

Prognose:
De prognose is goed als er vroeg gestart wordt met behandelen (met colchicine). Als er AA amyloïdosis ontstaat is de prognose slechter, vaak leidt dit tot nierfalen in gemiddeld 5 jaar.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.