GATA2 DEFICIËNTIE home ICD10: D84.8

GATA2 deficiëntie is een zeldzaam erfelijk immuundeficiëntiesyndroom veroorzaakt door een mutatie in GATA2. Klinische symptomen kunnen zijn multipele infecties, lymfoedeem, en sensorineurale doofheid. Op latere leeftijd kunnen ook myeloproliferatieve aandoeningen ontstaan. Typisch voor GATA2 deficiëntie is dat het niet al op zeer jonge leeftijd begint, zoals de meeste andere congenitale immuundeficiënties. De gemiddelde leeftijd bij presentatie is 20 jaar (range 5 maanden - 78 jaar).

Bij GATA2 deficiëntie kunnen verschillende huidafwijkingen ontstaan, niet alleen lymfoedeem aan de onderbenen, maar ook recidiverende huidinfecties, hardnekkige verrucae vulgares en andere viraal geïnduceerde laesies, plaveiselcelcarcinomen, panniculitis, erythema nodosum en Sweet syndroom. Soms wordt de diagnose gesteld naar aanleiding van de cutane manifestaties, met name bij gedissemineerde verrucae vulgares (verrucosis generalisata).

Therapieresistente verrucae vulgares bij GATA2 deficiëntie Therapieresistente verrucae vulgares bij GATA2 deficiëntie Therapieresistente verrucae vulgares bij GATA2 deficiëntie
verrucae bij GATA2 deficiëntie verrucae bij GATA2 deficiëntie verrucae bij GATA2 deficiëntie

Therapieresistente verrucae vulgares bij GATA2 deficiëntie Therapieresistente verrucae vulgares bij GATA2 deficiëntie m. Bowen bij GATA2 deficiëntie
verrucae bij GATA2 deficiëntie verrucae bij GATA2 deficiëntie m. Bowen bij GATA2 deficiëntie

m. Bowen bij GATA2 deficiëntie HPV-geïnduceerde papillomen bij GATA2 deficiëntie Erythema nodosum bij GATA2 deficiëntie
m. Bowen bij GATA2 deficiëntie HPV-geïnduceerde papillomen erythema nodosum


GATA2, ook wel GATA-binding factor 2 genoemd is een transcriptiefactor. Dit is een eiwit in de celkern dat de expressie van genen reguleert. Bij een germline of somatische mutatie in het GATA2 gen kan GATA2 inactief worden of in een te lage concentratie aanwezig zijn in de cel, met cruciale gevolgen voor de embryonale ontwikkeling, het bloedvormende systeem, het lymfatische systeem, en andere weefsels. Met als gevolg een scala aan familiaire hematologische, immunologische, lymfatische, en/of andere aandoeningen. Ook niet-familiare (sporadische, de novo mutaties) GATA2 deficiëntie komt voor, maar dit is zeldzaam. GATA2 deficiëntie kan onschuldig beginnen met verrucae en huidinfecties, maar bij progressie kunnen ernstige levensbedreigende infecties ontstaan, viraal geïnduceerde maligniteiten, longfalen, pulmonary alveolar proteinosis, myelodysplastisch syndroom, acute myeloide leukemie, chronische myelomonocytaire leukemie, en lymfocytaire leukemie. Mutaties in GATA2 kunnen worden opgespoord met DNA diagnostiek.
GATA-binding factor 2GATA-binding factor 2 (bron: Jawahar Swaminathan, European Bioinformatics Institute - public domain image)


Inmiddels is bekend geworden dat GATA2 mutaties ook de oorzaak zijn van verschillende zeldzame hematologische aandoeningen, zoals monocytopenia and mycobacterial infection complex (MonoMAC) syndrome / dendritic cell, monocyte, B lymphocyte, and NK lymphocyte deficiency (DCML) (OMIM 614172), primary lymphedema with myelodysplasia / Emberger syndrome (OMIM 614038), sommige vormen van myelodysplastisch syndroom (OMIM 614286) en acute myeloide leukemie (OMIM 614286), en congenitale neutropenie.

De immuundeficiëntie wordt gekenmerkt door een persisterende perifere monocytopenie, ernstige B cel en NK cel lymfocytopenie, en een wisselende T cel lymfocytopenie. Vaak bestaat er al jaren neutropenie en monocytopenie voordat de eerste symptomen ontstaan. Bij persisterende neutropenie op jonge leeftijd wordt DNA-diagnostiek naar GATA2 mutaties aanbevolen. Vaak ontstaat uiteindelijk een myelodysplastisch syndroom of leukemie. Behandeling met allogene stamceltransplantatie is mogelijk.

Multipele opportunistische infecties kunnen ontstaan, waaronder mycobacteriële infecties (o.a. M. avium), mycosen (histoplasmosis, cryptococcosis, aspergillosis), virale infecties (herpes, gedissemineerde herpes simplex, verruca vulgaris, condylomen, andere HPV-geïnduceerde afwijkingen). Ook HPV-geïnduceerde huidmaligniteiten, met name in het hoofdhals gebied en de genitale regio.

Eenzijdig of dubbelzijdig lymfoedeem aan de onderbenen op jonge leeftijd kan een uiting zijn van GATA2 deficiëntie, maar komt ook voor bij andere congenitale syndromen (congenitaal lymfoedeem, Milroy disease, hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia syndrome, Hennekam syndrome).

Gegeneraliseerde verrucosis kan een uiting zijn van GATA2 deficiëntie, maar komt ook voor bij andere (congenitale) immuundeficiënties zoals epidermodysplasia verruciformis; warts, hypogammaglobulinaemia, infections and myelokathexis (WHIM) syndrome; warts, immunodeficiency, lymphoedema and anogenital dysplasia (WILD) syndrome; severe combined immune deficiency (SCID); en bij HIV. WILD syndroom is misschien ook een GATA2 deficiëntie, DNA diagnostiek was nog niet beschikbaar toen dat beschreven werd.

Ook lentigo maligna en melanoom zijn beschreven bij GATA2-deficiëntie, maar de aantallen zijn te klein om te zeggen dat er echt een verhoogd risico is of een relatie.

Huidziekten bij GATA2-deficiëntie:
- huidinfecties
- opportunistische infecties
- verruca vulgaris
- verrucosis generalisata
- condylomen
- bowenoide papulosis
- andere HPV-geïnduceerde laesies
- herpes infecties, inclusief herpes simplex disseminata
- lymfoedeem
- plaveiselcelcarcinoom
- panniculitis
- erythema nodosum

Minder vaak beschreven:
- sclerodermiforme laesies op de benen
- Sweet syndroom
- macroglossie, glossitis
- AIN en anuscarcinoom
- folliculotrope MF
- EBV infectie (mononucleosis infectiosa)
- chronisch actieve EBV infectie
- EBV-associated hydroa vacciniforme-like lymphoma
- EBV-positieve glad spiercel tumoren


Referenties
1. Spinner MA, Sanchez LA, Hsu AP, Shaw PA, Zerbe CS, Calvo KR, Arthur DC, Gu W, Gould CM, Brewer CC, Cowen EW, Freeman AF, Olivier KN, Uzel G, Zelazny AM, Daub JR, Spalding CD, Claypool RJ, Giri NK, Alter BP, Mace EM, Orange JS, Cuellar-Rodriguez J, Hickstein DD, Holland SM. GATA2 deficiency: a protean disorder of hematopoiesis, lymphatics, and immunity. Blood 2014 Feb 6;123(6):809-821.
2. Kazenwadel J, Secker GA, Liu YJ, Rosenfeld JA, Wildin RS, Cuellar-Rodriguez J, Hsu AP, Dyack S, Fernandez CV, Chong CE, Babic M, Bardy PG, Shimamura A, Zhang MY, Walsh T, Holland SM, Hickstein DD, Horwitz MS, Hahn CN, Scott HS, Harvey NL. Loss-of-function germline GATA2 mutations in patients with MDS/AML or MonoMAC syndrome and primary lymphedema reveal a key role for GATA2 in the lymphatic vasculature. Blood 2012 Feb 2;119(5):1283-1291.
3. Ostergaard P, Simpson MA, Connell FC, Steward CG, Brice G, Woollard WJ, Dafou D, Kilo T, Smithson S, Lunt P, Murday VA, Hodgson S, Keenan R, Pilz DT, Martinez-Corral I, Makinen T, Mortimer PS, Jeffery S, Trembath RC, Mansour S. Mutations in GATA2 cause primary lymphedema associated with a predisposition to acute myeloid leukemia (Emberger syndrome). Nat Genet 2011 Sep 4;43(10):929-931.
4. Polat A, Dinulescu M, Fraitag S, Nimubona S, Toutain F, Jouneau S, Poullot E, Droitcourt C, Dupuy A. Skin manifestations among GATA2-deficient patients. Br J Dermatol 2018 Mar;178(3):781-785.
5. Fertitta L, Fontbrune FS, Battistella M, De Masson A, Bergeron A, Ranta D, Vignon-Pennamen MD, Bagot M, Bouaziz JD. Folliculotropic mycosis fungoides associated with GATA2 deficiency: a new skin manifestation. Br J Dermatol 2018 Dec;179(6):1420-1421
6. Kuriyama Y, Hattori M, Mitsui T, Nakano H, Oikawa D, Tokunaga F, Ishikawa O, Shimizu A. Generalized verrucosis caused by various human papillomaviruses in a patient with GATA2 deficiency. J Dermatol 2018 May;45(5):e108-e109.
7. Nguyen J, Alexander T, Jiang H, Hill N, Abdullaev Z, Pack SD, Hsu AP, Holland SM, Hickstein DD, Engels EA, Brownell I. Melanoma in patients with GATA2 deficiency. Pigment Cell Melanoma Res 2018 Mar;31(2):337-340.
8. Cohen JI, Dropulic L, Hsu AP, Zerbe CS, Krogmann T, Dowdell K, Hornung RL, Lovell J, Hardy N, Hickstein D, Cowen EW, Calvo KR, Pittaluga S, Holland SM. Association of GATA2 Deficiency With Severe Primary Epstein-Barr Virus (EBV) Infection and EBV-associated Cancers. Clin Infect Dis 2016 Jul 1;63(1):41-47.
9. Crall C, Morley KW, Rabinowits G, Schmidt B, Dioun Broyles A, Huang JT. Merkel cell carcinoma in a patient with GATA2 deficiency: a novel association with primary immunodeficiency. Br J Dermatol 2016 Jan;174(1):169-171.
10. Delgado-Márquez AM, Zarco C, Ruiz R, Simarro A, Vanaclocha F. Severe disseminated primary herpes simplex infection as skin manifestation of GATA2 deficiency. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016 Jul;30(7):1248-1250.
11. Muszynski MA, Zerbe CS, Holland SM, Kong HH. A woman with warts, leg swelling, and deafness. J Am Acad Dermatol 2014 Sep;71(3):577-580.
12. West ES, Kingsbery MY, Mintz EM, Hsu AP, Holland SM, Rady PL, Tyring SK, Grossman ME. Generalized verrucosis in a patient with GATA2 deficiency. Br J Dermatol 2014 May;170(5):1182-1186.
13. Simonis A, Fux M, Nair G, Mueller NJ, Haralambieva E, Pabst T, Pachlopnik Schmid J, Schmidt A, Schanz U, Manz MG, Müller AMS. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with GATA2 deficiency-a case report and comprehensive review of the literature. Ann Hematol 2018 Oct;97(10):1961-1973.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

28-02-2024 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



Diagnosecodes:
ICD10 D84.8 Overige gespecificeerde immunodeficiëntiestoornissen: GATA2 deficiëntie
ICD10 D84.8 Other specified immunodeficiencies: GATA2 deficiency
SNOMED 778024005 Monocytopenia with susceptibility to infections
NCI C126349 GATA2 deficiency
DBC 28 Geen dermatologische diagnose