Intraveneus immunoglobuline (IVIG) wordt bereid uit ten minste duizend samengevoegde eenheden plasma van bloeddonors. De samenstelling kan variëren. IgG is in de hoogste concentratie aanwezig. De IVIG-preparaten die voldoen aan de eisen van de Europese Pharmacopoeia bevatten intacte IgG-moleculen met een IgG-subklassen verdeling conform die in normaal serum. Daarnaast bevatten ze (geringe) hoeveelheden IgA, IgM, CD4-, CD8- en HLA-moleculen, en bepaalde cytokinen. Doordat het samengevoegde plasma afkomstig is van een groot aantal donors, komt het spectrum van antistoffen tegen pathogene en lichaamsvreemde antigenen overeen met dat van de gemiddelde populatie. IVIG-preparaten hebben een halfwaardetijd van ongeveer 21 dagen.
IVIG grijpt in op een aantal immunologische processen. De immuunmodulatoire eigenschappen van IVIG worden m.n. gezien bij auto-immuun- en inflammatoire aandoeningen. Hierbij lijken vooral specifieke antistoffen, en met name anti-idiotype antistoffen een cruciale rol te spelen.

IVG-preparaten worden ook gebruikt voor suppletie van IgG bij primaire immuundeficiënties zoals X-gebonden agammaglobulinemie, gewone variabele immuundeficiëntie (CVID), en ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID). IVIG-behandeling van secundaire immuundeficiënties, zoals bijvoorbeeld ten gevolge van chronische lymfatische leukemie en allogene beenmergtransplantatie, is ook algemeen aanvaard.

Daarnaast wordt IVIG toenemend toegepast bij een aantal auto-immuunziekten. Deze groep van ziekten wordt veelal gekenmerkt door het voorkomen van niet-orgaan specifieke auto-antistoffen in het bloed. De pathogenetische betekenis van deze auto-antistoffen is in sommige gevallen duidelijk, zoals bijvoorbeeld voor het anti-glomerulaire basaalmembraan antistoffen bij de ziekte van Goodpasture. In andere gevallen wordt een dergelijke betekenis vermoed, zoals voor anti-dsDNA antistoffen bij SLE en anti-neutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA) bij de ziekte van Wegener en microscopische polyangiitis. Voor veel ziekten binnen deze groep is de pathogenetische betekenis van de kenmerkende en diagnostisch belangrijke auto-antistoffen echter volstrekt onduidelijk, zoals bijvoorbeeld voor de anti-Jo-1 antistoffen bij dermato-/polymyositis of de anti-topoisomerase-1 antistoffen bij sclerodermie. Bij deze laatste aandoeningen lijkt een T-cellulaire auto-immuunrespons een primaire rol te spelen in de pathogenese van de ziekteverschijnselen.

Hoewel etiologie en pathogenese niet of slechts ten dele zijn opgehelderd, is duidelijk dat aberrante immuunresponses ten grondslag liggen aan de ontstekingsreacties. De hieruit resulterende orgaanbeschadigingen zijn kenmerkend voor de verschillende individuele auto-immuunziekten. Bij gebrek aan specifieke interventiemogelijkheden bestaat de behandeling dan ook voornamelijk uit remming van de ontsteking en suppressie van de aberrante immuunrespons met corticosteroïden, al of niet in combinatie met immunosuppressiva. De betekenis van IVIG bij auto-immuunziekten werd voor het eerst aangetoond door Paul Imbach in 1981 bij kinderen met immuun thrombocytopenische purpura (ITP). Daarop volgende studies lieten zien dat tenminste 80% van de kinderen met acute ITP responderen op 0.8-1.0 gram IVIG/kg lichaamsgewicht/dag gedurende één tot twee dagen, met een stijging van het aantal trombocyten tot meer dan 20-50 x 10⁹/liter. De blokkade van Fc-receptor-gemedieerde afbraak werd verondersteld het werkingsmechanisme te zijn. Sinds de oorspronkelijke studies van Imbach en het succes bij ITP, werd IVIG toegepast bij een zeer groot aantal auto-immuunziekten of ziekten waarbij een auto-immuungenese in meer of mindere mate werd vermoed (zie tabel).




Toediening van intraveneuze immunoglobulinen:
Er zijn diverse preparaten beschikbaar, voorbeelden zijn Flebogamma DIF, Gammagard S/D, Gamunex, Intratect, Intratect, Kiovig, Nanogam, Octagam, Panzyga, en Privigen.
De gebruikelijke dosering voor dermatologische indicaties is 2 g/kg/4 weken verdeeld over 2-5 dagen, bijvoorbeeld 1 g/kg/dag gedurende 2 dagen of 0.4 g/kg/dag gedurende 5 dagen. Intraveneuze immunoglobulinen zijn duur, een kuur van 2 g/kg/maand nanogam voor een patiënt van 75 kilo kost € 12.075.- (200 ml Nanogam 50 mg/ml = 10 g kost € 805.-, 15 flacons zijn nodig elke 4 weken).

Doseringen:
Toxische epidermale necrolyse / Steven Johnson syndroom: 2 g/kg verdeeld over 2 dagen (1 g/kg per dag), of 0.4 g/kg/dag gedurende 5 dagen (totaal 2 g/kg). Ook 3 g/kg is een optie. Eenmalig. Aanvullend op hoge dosis prednison of dexamethason in ernstige gevallen. Vroeg starten, in de eerste 3-5 dagen na het stellen van de diagnose.
Dermatomyositis: 2g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Bij goed effect interval verlengen naar 1 x per 6 weken. Indien na 1 maand prednison onvoldoende verbetering wordt bereikt.
Bulleus pemphigoid en pemphigus vulgaris: 2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Voor een periode van 3-6 maanden. Aanvullende therapie, indien prednison in hoge dosis (1-2 mg/kg) en azathioprine of mycophenolate mofetil onvoldoende effect hebben.
Lichen myxoedematosus: 2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Voor een onbepaalde periode. Eerste keus behandeling, monotherapie.
Ziekte van Kawasaki: 1.6-2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Voor een periode van 3-6 maanden. Eerste keus behandeling.
Overige ernstige vasculitiden: 2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Bij ernstige varianten van vasculitis zoals chronic polyangiitis (Wegener’s granulomatosis), polyarteritis nodosa, IgA-associated vasculitis, ChurgStrauss disease, microscopische polyangiitis, secundaire auto-immuun vasculitis, ANCA vasculitis nno, die niet voldoende reageren op standaard immunosuppressieve therapie met prednison en andere immunosuppressiva. Aanvullende therapie.
Systemische lupus erythematodes: 2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Voor een periode van 6 maanden. Aanvullende therapie bij vormen van SLE die niet voldoende reageren op standaard immunosuppressieve therapie met prednison en andere immunosuppressiva.
Antifosfolipiden syndroom (inclusief livedoid vasculopathie): 2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Voor een periode van 3-6 maanden. Aanvullende therapie bij varianten met necrose van de huid die niet voldoende reageren op standaard therapie met antistolling.
Chronische idiopathische urticaria: 2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Voor een periode van 3-6 maanden. Alleen bij falen alle andere mogelijke therapieën. Evidence is beperkt tot case reports en case series en er zijn betere therapieën.

Aanwijzingen voor gebruik:
- Patiënt moet goed gehydrateerd zijn (eerst 500 ml 0.9% NaCl laten inlopen).
- Voorafgaande aan behandeling lab bepalen (Hb, Leuko's, Leukodiff, Na, K, kreat).
- Rekening houden met eventuele anafylactische reacties (adrenaline gereed houden, zie onder anafylactische shock)
- Flacons bewaren bij 2-8 graden en in het donker.
- Nanogam is reeds opgelost (50 mg/ml) en kan onverdund worden toegediend nadat het op kamertemperatuur is gebracht.
- Nanogam is na aanprikken maximaal 24 uur te bewaren in de koelkast.
- Voor de flacons met droge stof:
- alvorens het product op te lossen eerst de flacon met immunglobuline poeder en de flacon met water voor injecties op kamertemperatuur brengen
- tijdens het oplossen de flacons voorzichtig vullen met de voorgeschreven hoeveelheid solvens (steriel water voor injecties)
- mengen door de flacon te zwenken, niet schudden om schuimvorming te voorkomen
- bij voorkeur de flacon ongestoord laten staan, in het donker. Na 20-30 minuten is het poeder meestal volledig opgelost.
- controleer of de vloeistof helder is, de kleur varieert van kleurloos tot lichtgeel, helder of licht troebel, maar er mogen geen vlokken in drijven.
- aangemaakte oplossing binnen 3 uur gebruiken. Daarom nooit meer dan 2 ampullen tegelijk oplossen.
- Bij voorkeur gebruik maken van een IVAC pomp. Vul het systeem met de immunoglobuline oplossing.
- De eerste flacon langzaam (0.25-1ml/kg/uur) laten inlopen, de volgende flacons mogen sneller. Een veilig schema is:
    eerste 20 ml: 0.5 ml/min = 30 ml/uur (10 druppels per minuut).
    tweede 20 ml: 1 ml/min = 60 ml/uur (20 druppels per minuut).
    rest: 2-4 ml/min = 120-240 ml/uur (40-80 druppels per minuut).
Bij 4 ml/min (240 ml per uur) loopt een flacon Nanogam 200 ml in in 50 minuten.
Indien het middel goed verdragen wordt kan bij de volgende gift de infusiesnelheid verhoogd worden naar maximaal 8 ml/minuut = 480 ml/uur.
- Tijdens de eerste gift moet de patiënt gedurende tenminste 20 minuten na toediening onder observatie worden gehouden (ernaast blijven staan).
(risico allergische reactie, anafylactische shock).

Mogelijke bijwerkingen:
rillingen, hoofdpijn, koorts (39-40 graden, verdwijnt na 24 uur), misselijkheid, braken, malaise, gewrichtspijn, rode gelaatskleur, lage rugpijn. Zelden: allergische reacties (hypotensie, anafylactische shock, hemolytische anemie, hemolyse, op eczeem lijkende huidafwijkingen, nefrotoxiciteit), aseptische meningitis, transient ischemic attacks, cerebrovasculaire incidenten, trombo-embolische complicaties. Bij infusie reacties infuus stopzetten, zonodig in lagere snelheid onder prednison en antihistaminica hervatten.

Zie ook: Bijsluitertekst Nanogam




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.