Indifferente therapie is het aanbrengen van indifferente (geen geneesmiddelen bevattende) zalven, crèmes, vetcrèmes, lotions, schudsels etc. Deze basis producten zijn bedoeld om de huid weer in de normale conditie terug te brengen. Bijvoorbeeld een vette zalf voor droge huid of een crème of lotion voor een nattende huid. Indifferente producten bevatten geen actieve ingredienten maar ze zijn wel werkzaam en genezend voor huidziekten, bijvoorbeeld bij atopisch eczeem of ichthyosis en bij psoriasis. Voor een overzicht van alle producten zie onder zalfkiezer.



Farmaceutische aspecten van dermatologische preparaten.
De basisbestanddelen van de meeste dermatologische preparaten zijn poeders, waterachtige vloeistoffen en gels, en olieachtige vloeistoffen en gels

1. Poeders.
Vaste, chemische stoffen die aan bepaalde eisen, met name de deeltjesgrootte, moeten voldoen.
Voorbeelden: zetmeel (dekkende en drogende eigenschappen), zinkoxide (koelend, adstringerend, dekkend, antibacteriëel), talk (koelend, sterk dekkend, vochtabsorberend), aluminiummagnesiumsilicaat (verdikkingsmiddel), (Veegum)

2. Waterachtige vloeistoffen en gelen.
Voorbeelden: water, ethanol, glycerine, propyleenglycol.

3. Olieachtige vloeistoffen en gelen.
a) vetten of oliën; chemisch gezien zijn dit hogere vetzuren veresterd met glycerol; ze zijn plantaardig van oorsprong. Voorbeelden: oleum arachidis, oleum sesami, oleum olivi, of oleum ricini (verzachtend, dekkend, oplosmiddel v. geneesmiddelen). Cave contactallergie.
b) wassen; chemisch gezien zijn dit hogere vetzuren veresterd met hogere alcoholen. Voorbeelden: cera alba, cera flava, adeps lanae.
c) paraffines; dit zijn lange koolstofketens van minerale oorsprong. Voorbeelden: paraffine (sub)liquidum, vaseline (soft paraffin).

Deze verschillende basisbestanddelen kunnen als zodanig worden gebruikt.
Voorbeelden:
Conspergens adhaesivum (100 mg zinkoxide en 900 mg talk per gram).
Conspergens resorbebile (gesteriliseerd lactosepoeder).
Solutio aluminii acetotartarici (15 mg aluminium per ml water).

De basisbestanddelen kunnen ook in combinatie worden toegepast.

De 4 volgende combinaties zijn mogelijk:
1) vast-vet (zalf of pasta)
2) waterig-vet (emulsie (o/w of w/o))
3) waterig-vast (schudsel of lotio)
4) waterig-vast-vet (koelpasta)



Schematisch overzicht van de combinaties van basis-bestanddelen


Naast deze fysische indeling wordt er ook gebruik gemaakt van een therapeutische indeling:
- oppervlakte- of dekzalf, dienend ter bescherming van de huid
- absorptiezalf, in gebruik voor het wateropnemend vermogen
- koelzalf, heeft een koelend effect (voorbeeld: unguentum leniens).
Deze aanduiding geeft echter bijzonder weinig informatie over de samenstelling van de basis.



1. VAST-VET

Zalf: plastische vervormbare preparaten bestemd om op huid of slijmvliezen te worden gewreven; een zalf bestaat uit een enkelvoudige of samengestelde zalfbasis, waarin diverse bestanddelen verwerkt kunnen zijn. We onderscheiden:

Vette zalf: lipofiele basis, waarin een geneesmiddel is opgelost, gesuspendeerd of gedispergeerd (fijn verdeeld). Voorbeelden:

Zinkoxidezalf FNA:
R/	zinkoxide 10 g
	witte vaseline 90 g

Triamcinolonzalf 0,1% FNA:
R/	triamcinolon acetonide 100 mg
	propyleenglycol 10 g
	adeps lanae 10 g
	witte vaseline tot 100 g

Pasta: Een zalf met 50% of meer vaste bestanddelen wordt een pasta genoemd. Voorbeeld:

Zinkoxide pasta FNA:
R/	zinkoxide 25 g
	zetmeel 25 g
	paraffine subliquidum 10 g
	witte vaseline 40 g

Hydrofiele zalf: deze bestaat uit een vetvrije basis.
N.B. In de buitenlandse literatuur verstaat men onder het begrip hydrofiele zalf een absorptiezalf, die de incorporatie van water toelaat onder vorming van een o/w- of w/o-emulsie (hydrophylic ointment). De hydrofiele zalen kunnen weer worden onderverdeeld in twee soorten:

Hydrogelen, bestaande uit een zwelmiddel met water.
Voorbeelden: Carbomeerwatergel 1%, Carboxymethylcelluloseslijm 5%. Voordelen van de hydrogelen: kosmetisch aantrekkelijk, transparant, slechts een lage concentratie aan zwelmiddel. Nadelen zijn: weinig stabiel: gevoelig voor licht, pH en electrolyten, opdrogen van de zalf kan aanleiding geven tot irritatie.

Polyethyleenglycolzalven
Polyethyleenglycolen (PEG) of macrogolen zijn macromoleculen met zowel waterige als vette eigenschappen; hoe groter de ketenlengten, hoe harder het polyethyleenglycol (PEG 400 is vloeibaar, PEG 4000 is hard). Eigenschappen: mengbaar met water, bezitten een sterk osmotisch effect (voorbijgaande irritatie), onverenigbaar met fenolen (salicylzuur). Voorbeeld:

Lidocainezalf 5% FNA:
R/	lidocaïne 5 g
	polyethyleenglycol 4000 30 g
	polyethyleenglycol 400 40 g
	propyleenglycol 25 g

2. WATERIG-VET

Emulsie of crème.
Dit zijn plastische gelen, die bestaan uit een waterfase en een niet met water mengbare fase. Crèmes kunnen van het type water in olie (w/o emulsie) of olie in water (o/w emulsie) zijn. In het eerste geval is water gedispergeerd in olie, in het tweede geval olie in water. Bepalend voor het type crème is de keuze van de emulgator (of emulgatoren), die ons in staat stellen water en olie te mengen.
Een emulgator bestaat uit een hydrofiele (wateroplosbare) groep en een lipofiele (vetoplosbare) groep. Tussen deze hydrofiele en lipofiele groep bestaat een zekere verhouding, aangeduid als de hydrofiel-lipofiel balans (HLB). Emulgatoren met een HLB tot ongeveer 6 vormen w/o emulsies en met een HLB groter dan 6 vormen o/w emulsies. Regel van Bancroft: bij twee niet mengbare vloeistoffen vormt de vloeistof waarin de sterkste emulgator het best oplosbaar is de continue (buitenste) fase.

Een emulsie kan altijd worden verdund met zijn continue fase. Emulgatoren worden in twee hoofdtypen ingedeeld:
a) ionogene emulgatoren
b) niet-ionogene emulgatoren.

Ad a) ionogene emulgatoren.
Er zijn 2 soorten ionen en dus ook 2 soorten ionogene emulgatoren: anion- en kationaktieve emulgatoren. De anionaktieve emulgatoren bevatten een negatieve lading.

Alkalizepen, het natriumzout van hogere vetzuren (bijv. stearinezuur) en gesulfateerde verbindingen als natriumlaurylsulfaat behoren tot de anionaktieve emulgatoren. Anionaktieve emulgatoren zijn onverenigbaar met kationaktieve verbindingen, zoals neomycinesulfaat en chloorhexidinedigluconaat.
Het belangrijkste voorbeeld van een anionaktieve emulgator is lanettewas SX, bestaande uit 1 deel natriumlaurylsulfaat en 9 delen cetostearylalcohol (een was).

Cetrimoniumbromide is een kationaktieve emulgator, het bevat een positieve lading. Kationaktieve emulgatoren zijn onverenigbaar met anionaktieve stoffen. Voor alle ionogene emulgatoren geldt, dat ze onverenigbaar zijn met electrolyten, sterke zuren en metaalzouten zoals calcium.

Ad b) niet-ionogene emulgatoren.
Er zijn een aantal soorten niet-ionogene emulgatoren:
- wassen; vetzure esters van hogere alcoholen, w/o emulgatoren
Voorbeelden: cera alba, cera flava, adeps lanae
- spans; vetzure esters van sorbitan; w/o emulgatoren
Voorbeeld: sorbitanmonooleaat. Spans hebben geen onverenigbaarheden.
- tweens; vetzure esters van polyethyleenglycol sorbitanethers, o/w emulgatoren
Voorbeeld: polysorbaat 80. Onverenigbaar met fenolen.
Vaak wordt een combinatie van span en tween gebruikt om tot een gewenste HLB-waarde te komen.
- polyethyleenglycolvetalcoholethers; o/w-emulgatoren
Voorbeeld: cetomacrogol 1000. Dankzij de etherbinding is dit type niet-ionogene emulgator stabieler bij zeer lage of hoge pH dan de andere niet-ionogene emulgatoren. Onverenigbaar met fenolen. De meest gebruikte niet-ionogene emulgator is cetomacrogolwas, bestaande uit 2 delen cetomacrogol 1000 en 8 delen cetostearylalcohol


3. WATERIG-VAST

Schudsel of lotio.
Schudmixtuur bestaat uit een continue vloeistoffase en daarin gedispergeerd de vaste fase. Voorbeeld:

Lotio alba FNA:
R/	talk 200 g
	zinkoxide 200 g
	propyleenglycol 200 g
	water 735 ml

Niet goed verenigbaar met sulfobituminose ammonium. Niet verenigbaar met salicylzuur, tannine en boorzuur. Wel verenigbaar met resorcinol.


4. VAST-VET-WATERIG

Koelpasta
Voorbeeld:

Unguentum zinci oxidi et solutionis calcii hydroxidi (ZOK-zalf):
R/	zinkoxide 33 g
	calciumhydroxide-oplossing 33
	cera alba 1 g
	arachisolie 33 g

Dit is een zeer instabiele w/o emulsie. Bereiding op voorraad is dan ook maar beperkt mogelijk. Onverenigbaar met salicylzuur.


Hulpstoffen bij de bereiding van dermatologische preparaten

Doel: verbetering van de bereiding en/of het tegengaan van ongewenste processen als oxidatie, uitdrogen of kiemdoorgroei.
Eisen: géén nadelige invloed op de therapeutische werking, en géén ongewenste irritatie.

Onder de hulpstoffen vallen:

-	vetten en emulgatoren
-	humectantia; verbindingen die toegepast worden om vocht (water) vast te houden of aan te trekken. Ze geven doorgaans een verbetering van de spreidbaarheid en de smeerbaarheid van de basis. Voorbeelden: glycerine, sorbitol, propyleenglycol. N.B. Propyleenglycol kan ook toegepast worden om de absorptie van corticosteroïden te verbeteren.
-	conserveringsmiddelen; conserveringsmiddelen moeten met name worden toegepast in waterig milieu, waarin het risico van contaminatie het grootst is. O/w crèmes moeten in principe geconserveerd worden, w/o crèmes worden soms geconserveerd, vette zalf wordt nooit geconserveerd. In gebruik is een diversiteit aan verschillende conserveringsmiddelen, die allen een iets ander werkingsspectrum hebben. Voorbeelden: sorbinezuur, chloorhexidine, benzoëzuur, benzylalcohol, methyl- en propyloxybenzoaat.
-	antioxidantia; verbindingen, die oxidatieve veranderingen van hulpstoffen of werkzame stoffen kunnen tegengaan. Voorbeelden:   wateroplosbaar: natriumpyrosulfiet   vetoplosbaar: alpha-tocoferol (vitamine E) Als indirekt werkende antioxidantia worden onder andere toegepast natrium-edetaat, citroenzuur en ascorbinezuur.
-	kleur- en geurcorrigentia. Voorbeelden:   kleur: combinaties van ijzeroxide en titaandioxide   geur: oleum geranii, oleum pro eau de cologne

Door combinatie van deze hulpstoffen en werkzame stoffen kunnen er allerlei interacties ontstaan. Dit zijn vooral farmaceutische onverenigbaarheden: interacties tussen werkzame bestanddelen, tussen geneesmiddelen en hulpstoffen en met het verpakkingsmateriaal. Interacties kunnen zich uiten in fysische veranderingen (zichtbaar) of er kan biofarmaceutische beïnvloeding optreden (hoogstens merkbaar).


Verwerking van geneesmiddelen in huidpreparaten:
Indien mogelijk geneesmiddel oplossen in water- of vetfase. Als het geneesmiddel niet oplosbaar is, dan moet er worden afgewreven met de vet- of crèmebasis om zo het werkzame bestanddeel fijn verdeeld onder de basis te krijgen. Het artsen FNA geeft een tabel met maximaal te verwerken hoeveelheden werkzame stof in diverse bases (Zie: indifferente middelen en bases; overzicht).

De samenstelling van de meest gebruikte crème bases is:

Cremor lanette I FNA:
R/	cera lanette SX 15 g
	cetiol V 20 g
	sorbitoloplossing 70% 4 g
	sorbinezuur 150 mg
	water tot 100 g

Cremor lanette II FNA:
R/	cera lanette SX 24 g
	cetiol V 16 g
	sorbitoloplossing 70% 4 g
	sorbinezuur 150 mg
	water tot 100 g

Eigenschappen:
- ionogene o/w crèmebasis
- onverenigbaar met kationaktieve stoffen als neomycinesulfaat en chloorhexidinedigluconaat
- verenigbaar met fenolen:
  salicylzuur (-10%)
  resorcinol (-20%)

Cremor cetomacrogolis FNA:
R/	cetomacrogolwas 15 g
	cetiol V 20 g
	sorbitoloplossing 70% 4 g
	sorbinezuur 200 mg
	water tot 100 g

Eigenschappen:
- niet-ionogene o/w crèmebasis
- onverenigbaar met fenolen:
salicylzuur, resorcinol


Unguentum cetomacrogolis en unguentum lanette FNA
NB: De naamgeving van unguentum cetomacrogolis en unguentum lanette is in 1993 veranderd (toevoeging 15% isopropylmyristaat). Dit betekent dat bij een recept voor unguentum cetomacrogolis, de apotheek nu een andere zalf aflevert dan daarvoor. Als de oude bases bedoeld worden, moet op het recept vermeld worden: basis pro unguentum cetomacrogolis, resp. basis pro unguentum lanette FNA.

Basis pro unguentum cetomacrogolis FNA (voorheen ung. cetomacrogolis):
R/	cera cetomacrogolis emulsificans 30 g (cetostearylalcohol 80% + cetomacrogol 1000 20%)
	vaseline album 45 g
	paraffine liquidum 25 g

Unguentum cetomacrogolis FNA:
R/	basis pro ung. cetomacrogolis 85 g
	isopropylmyristaat 15 g

Basis pro unguentum lanette FNA (voorheen ung lanette):
R/	cera lanette SX 30 g (cetostearylalcohol 90% + natriumlaurylsulfaat 10%)
	vaseline album 45 g
	paraffine liquidum 25 g

Unguentum lanette FNA:
R/	basis pro ung lanette FNA 85 g
	isopropylmyristaat 15 g

De bases pro ung cetomacrogolis en pro ung lanette zijn afwasbaar, maar vrij stijf. De smeerbaarheid is te verbeteren door meer paraffine liquidum toe te voegen, of 15% isopropylmyristaat (dus ung cetomacrogolis resp lanette voorschrijven), of meer water toe te voegen (b.v.: aqua purificata 40%, propyleenglycol 10%, basis pro ung cetomacrogolis of lanette 50%). Deze laatste toevoegingen zijn bekend onder de naam cremor vaselini cetomacrogolis FNA en cremor vaselini lanette FNA.

Cremor vaselini cetomacrogolis FNA:
R/	basis pro ung cetomacrogolis 50 g
	propyleenglycol 10 g
	aqua purificata 40 g

Cremor vaselini lanette FNA:
R/	basis pro ung lanette FNA 50 g
	propyleenglycol 10 g
	aqua purificata 40 g

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.