KLICK SYNDROOM (KERATOSIS LINEARIS, ICHTHYOSIS CONGENITA, SCLEROSING KERATODERMA) home ICD10: Q82.8

Het KLICK syndrome, acroniem voor Keratosis Linearis with Ichthyosis Congenita and sclerosing Keratoderma is een uiterst zeldzame autosomaal recessieve huidafwijking. Er zijn slechts enkele tientallen patiënten beschreven, in Spanje, Italië, Zweden, Noorwegen, en ook in Nederland. De eerste publicatie van Pujol et al. uit 1989 beschreef 4 familileden met als belangrijkste kenmerken gegeneraliseerde ichthyosis, palmoplantaire keratoderma, pseudoainhum, en multipele lineair gerangschikte hyperkeratotische papeltjes in de plooien (elleboogplooi, knieholten, oksels). Ze beschreven het als 'congenital ichthyosiform dermatosis with linear keratotic flexural papules and sclerosing palmoplantar keratoderma'. Er waren geen afwijkingen in andere organen dan de huid. In 1997 werd nog een casus beschreven door Vahlquist et al., zij bedachten het acroniem KLICK syndroom.

Klinisch beeld:
Gegeneraliseerde ichthyosis vanaf de geboorte. Palmoplantaire hyperkeratose. Hyperkeratotische plaques. In de plooien lineair gerangschikte hyperkeratotische papeltjes; dit is het meest bijzondere en specifieke kenmerk dat KLICK onderscheidt van andere keratinisatiestoornissen. Stricturen van de vingers (pseudoainhum) kunnen voorkomen.

KLICK syndroom - gegeneraliseerde ichthyosis KLICK syndroom - gegeneraliseerde ichthyosis
ichthyosis ichthyosis

KLICK syndroom - hyperkeratotische plaques KLICK syndroom - lineair gerangschikte hyperkeratotische papeltjes in de plooien
hyperkeratotische plaques lineaire hyperkeratose


In 2010 werd door Dahlqvist et al. het gen ontdekt dat het CLICK syndroom veroorzaakt, een single-nucleotide deletie (c.-95delC (5' UTR)) in het 5′ untranslated region (UTR) van POMP (Proteasome maturation protein). POMP is een eiwit dat nodig is voor een goed werkend proteasoom. En het proteasoom is een onmisbaar eiwitcomplex in de cascade van proteolytische processen die nodig zijn om antigene peptiden te presenteren op het oppervlak van cytotoxische T lymfocyten door MHC1 (major histocompatibility complex class I) moleculen. In het cytoplasma van cellen wordt een immunologisch actieve variant van het proteasoom gevormd onder invloed van POMP en proinflammatoire cytokinen die gevormd worden door het innate immuunsysteem als reactie op infecties. Bij gezonde personen komt POMP in alle lagen van de epidermis tot expressie, bij personen met de mutatie is het in de basale laag nog wel aanwezig maar neemt het in hogere lagen steeds meer af. Een stoornis in POMP leidt tot een niet goed werkend innate immuunsysteem, dat door blijft gaan met de vorming van proinflammatoire cytokinen zonder dat dat leidt tot het gewenste resultaat. Deze aandoening valt onder de autoinflammatoire syndromen, en daarbinnen in een specifieke subgroep die wordt aangeduid als autoinflammatory keratinization diseases.

Andere mutaties in het gen voor POMP (c.334, c.342, c.344) zijn ook verantwoordelijk voor het proteasome-associated autoinflammatory syndrome-2 (PRAAS2), dat ook bekend staat onder de naam autoinflammation and immune dysregulation disease (PRAID). Waarschijnlijk veroorzaakt de mutatie primair ontsteking van de huid, met als secundaire gevolgen in het geval van KLICK syndroom ichthyosis en hyperkeratose. Bij het PRAAS2 syndroom, ook zeldzaam, ziet men uitgebreide erythematopapuleuze laesies in het gezicht, en op de romp en extremiteiten, gepaard gaande met panniculitis, necrose van de huid en littekenvorming. Het histologisch beeld past in het spectrum van de neutrofiele dermatosen, met een leukocytoclastische vasculitis met veel neutrofielen, en bij het syndroom horen immuundeficiënties en autoimmuunziekten. Het KLICK syndroom gaat niet gepaard met immuunstoornissen, en het histologisch beeld is anders (hyperplasie epidermis, hypergranulosis, hyperkeratose, parakeratose, lymfohistiocytair infiltraat)

DD:
Erytrokeratoderma variabilis, ichthyosis congenita, congenitale ichthyosiforme erythroderma, palmoplantaire keratoderma (syndromen), pityriasis rubra pilaris, auto-inflammatoire syndromen.

PA:
Wisselende hyperplasie van de epidermis, hypergranulose, hyperkeratose, en parakeratose. In de oppervlakkige dermis een niet specifiek mild perivasculair lymfohistiocytair infiltraat.

Diagnostiek:
Mutaties in het POMP gen kunnen worden aangetoond met DNA diagnostiek. Het gendiagnostiek lab van de UMCU heeft een neonatale erytrodermie pakket waar POMP in zit (zie formulier). Het is beter om dit door de klinisch geneticus te laten uitzoeken, zodat de goede mutatie wordt aangevraagd en er ook familieonderzoek kan worden gedaan.

Therapie:
R/ Keratolytische crèmes en zalven, bijvoorbeeld ureum preparaten. Helaas worden deze niet meer vergoed.
R/ Neotigason (acitretine) 1 dd 25-30 mg (kinderen 0.5 mg/kg/dag) gedurende 2-4 weken, daarna afbouwen tot de laagst werkzame dosering.


Referenties
1. Pujol RM, Moreno A, Alomar A, de Moragas JM. Congenital ichthyosiform dermatosis with linear keratotic flexural papules and sclerosing palmoplantar keratoderma. Arch Dermatol 1989;125:103-106.
2. Vahlquist A, Ponten F, Pettersson A. Keratosis linearis with ichthyosis congenita and sclerosing keratoderma (KLICK-syndrome): a rare, autosomal recessive disorder of keratohyaline formation? Acta Derm Venereol 1997;77:225-227.
3. Dahlqvist J, Klar J, Tiwari N, Schuster J, Torma H, Badhai J, et al. A single-nucleotide deletion in the POMP 5′ UTR causes a transcriptional switch and altered epidermal proteasome distribution in KLICK genodermatosis. Am J Hum Genet 2010;86:596-603.
4. Kloetzel PM. Generation of major histocompatibility complex class I antigens: functional interplay between proteasomes and TPPII. Nat Immunol 2004;5(7):661-669. (PDF)
5. Takeichi T, Akiyama M. KLICK Syndrome Linked to a POMP Mutation Has Features Suggestive of an Autoinflammatory Keratinization Disease. Front Immunol 2020;11:641.
6. Morice-Picard F, Jonca N, Pichery M, Mermin D, Leaute-Labreze C, Taieb A, et al. KLICK syndrome: recognizable phenotype and hot-spot POMP mutation. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:e154-e156.
7. Onnis G, Bourrat E, Jonca N, Dreyfus I, Severino-Freire M, Pichery M, et al. KLICK syndrome: an unusual phenotype. Br J Dermatol 2018;178:1445-1446.
8. Akiyama M, Takeichi T, McGrath JA, Sugiura K. Autoinflammatory keratinization diseases: An emerging concept encompassing various inflammatory keratinization disorders of the skin. J Dermatol Sci 2018;90:105-111.
9. Arima K, Kinoshita A, Mishima H, Kanazawa N, Kaneko T, Mizushima T, et al. Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit beta type 8 (PSMB8) mutation causes the autoinflammatory disorder, Nakajo-Nishimura syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:14914-14919.
10. Torrelo A. CANDLE Syndrome As a Paradigm of Proteasome-Related Autoinflammation. Front Immunol 2017;8:927.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.

22-07-2020 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter