KAPOSIFORM HEMANGIOENDOTHELIOMA home ICD10: D48.5

Een Kaposiform hemangioendothelioma is een zeldzame vaattumor, veroorzaakt door progressieve angiogenese en lymfangiogenese, die voornamelijk gezien wordt op jonge leeftijd (bij neonaten). Een enkele keer wordt het op volwassen leeftijd gezien, meestal uitgelokt door een trauma of in de zwangerschap. Het wordt niet beschouwd als een echte maligniteit, maar het is wel een agressieve vaattumor die lokaal invasief kan zijn, druk kan uitoefenen op de omgeving, en schade kan aanrichten aan diepere structuren, en die niet weer snel in regressie gaat zoals een infantiel hemangioom. Verder kan een Kaposiform hemangioendothelioma (KHE), vooral de grotere (> 8 cm) een verbruiks-trombocytopenie, hypofibrinogenemie en coagulopathie veroorzaken met een soms levensbedreigende bloedingsneiging. Dit wordt het Kasabach-Merritt fenomeen of syndroom genoemd. Kasabach-Merritt syndroom komt niet alleen bij KHE voor maar ook bij het verwante tufted angioma. Vroeger dacht men dat het ook kon voorkomen bij grote infantiele hemangiomen, maar dat bleken bij nadere analyse ook Kaposiforme hemangioendotheliomen te zijn. Het Kasabach-Merritt fenomeen kan worden uitgelokt door manipulatie aan de tumor (trauma, biopt, chirurgie, infectie).

De incidentie wordt geschat op 0.07-0.9 per 100.000 kinderen, maar is misschien hoger omdat het vaak niet herkend wordt en gediagnosticeerd als een infantiel hemangioom of congenitaal hemangioom. Het ontstaat meestal in het eerste levensjaar (90%), bij circa de helft van de kinderen is het al bij de geboorte aanwezig, en het komt iets vaker voor bij jongetjes.

De oorzaak is niet precies bekend. Er wordt gedacht aan trauma of infectie als uitlokkende factor. Bij een deel van de patiënten wordt een mutatie gevonden in het GNAQ gen dat codeert voor guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha (Gαq). Deze Gα subunit vormt een verbinding met Gβ en Gγ subunits en dit eiwit bindt aan Gprotein-coupled receptors (GPCRs), die een rol spelen in tumorvorming en vaatproliferatie. Het is vanaf de geboorte aanwezig (aangeboren, congenitaal), maar niet erfelijk, komt niet familiaal voor, dus het gaat om een sporadische mutatie.

Het Kasabach-Merritt syndroom ontstaat door trombocyten aggregatie binnen de tumor gevolgd door activatie van de stollingscascade. Beschadigde endotheelcellen kunnen dit uitlokken. Contact met extracellulaire matrix eiwitten kan stolling activeren. Een andere theorie is dat bloedplaatjes via C-type lectin-like receptor-2 (CLEC-2) binden aan podoplanine (D2-40) op endotheelcellen. Mogelijk is mechanische vervorming van bloedplaatjes een uitlokkende factor (gedeeltelijke occlusie door stolsels, hoge flow in de vaten).

Kaposiform hemangioendothelioma
Kaposiform
hemangioendothelioma


Klinisch beeld:
Solitaire paarse of erythemateuze papel, plaque, nodus of tumor in de huid en subcutis. Soms grotere, paarse vast aanvoelende tumoren. Als er stolsels in gevormd zijn door het Kasabach-Merritt fenomeen zijn de laesies paars, warm, geïndureerd en pijnlijk bij aanraking. Bij een deel van de patiënten (circa 12%) zijn de laesies niet in de huid gelokaliseerd maar in diepere weke delen. Meestal nemen ze langzaam toe in grootte, niet altijd. Bij 40-70% treedt het Kasabach-Merritt fenomeen op; het komt vaker voor bij grotere laesies en intrathoracale of retroperitoneale locaties. De trombocytopenie kan ernstig zijn en leiden tot purpura en bloedingen. De hemangioendotheliomen kunnen diep zitten en schade aanrichten aan gewrichten, spieren en botten, met als gevolg misvormingen van extremiteiten en mobiliteitsproblemen. Er treedt in een latere fase fibrose op (littekenvorming, contracturen) en de tumoren kunnen ook geleidelijk weer afnemen in grootte. Ook lymfoedeem kan ontstaan. Door snelle toename van de omvang van de tumoren, wat vooral gebeurt bij het Kasabach-Merritt fenomeen, kan druk op vitale structuren worden uitgeoefend, bijvoorbeeld op de luchtwegen.


DD:
Infantiel hemangioom, congenitaal hemangioom (RICH, PICH, NICH), veneuze malformaties, Kaposiforme lymfangiomatosis, maligne tumoren (sarcoma, metastasen, neuroblastoma), andere hemangioendotliomen.

Infantiele hemangiomen ontstaan na de geboorte en zijn te herkennen aan het klinisch beeld en snelle groei; en histologisch te onderscheiden omdat Glut-1 positief is. Echografisch is het onderscheid moeilijk te maken. Congenitale hemangiomen ontstaan in utero, gedragen zich goedaardig (kan wel ulcereren) en gaan vaak snel in regressie (rapidly involuting congenital hemangioma, RICH), soms gedeeltelijk (partially involuting congenital hemangioma, PICH), soms niet (noninvoluting congenital hemangioma, NICH). Maar ze nemen niet toe in grootte, in tegenstelling tot het Kaposiform hemangioendothelioma, en zijn niet geassocieerd met ernstige trombocytopenie. Veneuze malformaties zijn te onderscheiden met afbeeldend onderzoek (echo, MRI), en histologisch. Bij grote laesies kan ook coagulopathie optreden, maar niet zo ernstig als bij Kaposiform hemangioendothelioma. Kaposiforme lymfangiomatosis is een zeer zeldzame multifocale, diffuse lymfatische malformatie, met afwijkingen in mediastinum, buikholte, longen, botten. Er kan ook een ernstige verbruikscoagulopathie bij optreden en het heeft een hoge mortaliteit. Het is histologisch te onderscheiden.

Diagnostiek:
Echo, MRI, biopt (soms niet mogelijk bij bloedingsneiging of diepe locaties). Regelmatig bloedonderzoek (bloedplaatjes, PT, APTT, verder stollingsonderzoek).

PA:
In de dermis en diepere lagen infiltrerende velden van spoelvormige endotheelcellen die spleetvormige vaatruimten begrenzen, maar ook abnormaal gevormde lymfevaten. In de lumina erytrocyten, trombi, eosinofiele deposities en ijzer (hemosiderine) deposities. De endotheelcellen zijn positief voor CD31, CD34, VEGFR-3, D2-40, LYVE1 en Prox-1, maar negatief voor Glut-1 (marker voor infantiele hemangiomen) en HHV-8 (marker voor Kaposi sarcoma).

Therapie:
Vanwege de zeldzaamheid zijn er geen grote RCT’s. De meeste ervaring is er met systemische corticosteroïden en/of vincristine. Ook sirolimus blijkt een optie te zijn, daar zijn in de afgelopen jaren veel studies over gepubliceerd. Bij ernstige coagulopathie wordt combinatie therapie gestart: corticosteroïden plus vincristine of corticosteroïden plus sirolimus. Soms kan transfusie van trombocyten, stollingsfactoren, fresh frozen plasma of erytrocyten nodig zijn.

R/ prednisolon 2 mg/kg/dag.
R/ intraveneus methylprednisolon 1.6 mg/kg/dag.
R/ vincristine i.v. 0.05 mg/kg per week. Zonodig in combinatie met aspirine of andere trombocyten aggregatie remmers.
R/ sirolimus 2 dd 0.8 mg/m2. Streven naar dalspiegels van 8-15 mg/ml, lager (2-5 mg/ml) in de onderhoudsfase.
R/ corticosteroïden plus vincristine of corticosteroïden plus sirolimus (bij ernstige coagulopathie).
R/ propranolol 2-3 mg/kg/dag.
R/ sirolimus gel of zalf 0.1% 2 dd (bij oppervlakkige laesies).
R/ tacrolimus zalf 0.1% 2 dd (bij oppervlakkige laesies).
mes Chirurgische radicale excisie is een optie bij kleinere laesies.    

Referenties
1. Kasabach H, Merritt K. Capillary hemangioma with extensive purpura. Report of a case. Am J Dis Child 1940;5(59):1093-1070.
2. Ji Y, Chen S, Yang K, Xia C, Li L. Kaposiform hemangioendothelioma: current knowledge and future perspectives. Orphanet J Rare Dis 2020;15(1):39. PDF
3. Sarkar M, Mulliken JB, Kozakewich HP, Robertson RL, Burrows PE. Thrombocytopenic coagulopathy (Kasabach-Merritt phenomenon) is associated with Kaposiform hemangioendothelioma and not with common infantile hemangioma. Plast Reconstr Surg 1997;100(6):1377-1386.
4. Lyons LL, North PE, Mac-Moune LF, Stoler MH, Folpe AL, Weiss SW. Kaposiform hemangioendothelioma: a study of 33 cases emphasizing its pathologic, immunophenotypic, and biologic uniqueness from juvenile hemangioma. Am J Surg Pathol 2004;28(5):559-568.
5. Ji Y, Yang K, Peng S, Chen S, Xiang B, Xu Z, et al. Kaposiform haemangioendothelioma: clinical features, complications and risk factors for Kasabach-Merritt phenomenon. Br J Dermatol 2018;179(2):457-463.
6. Karnes JC, Lee BT, Phung T, Alomari AI, Mulliken JB, Greene AK. Adult-onset kaposiform hemangioendothelioma in a posttraumatic site. Ann Plast Surg 2009;62(4):456-458.
7. Arai E, Kuramochi A, Tsuchida T, Tsuneyoshi M, Kage M, Fukunaga M, et al. Usefulness of D2-40 immunohistochemistry for differentiation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma. J Cutan Pathol 2006;33(7):492-497.
8. Fahrtash F, McCahon E, Arbuckle S. Successful treatment of Kaposiform Hemangioendothelioma and tufted Angioma with vincristine. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32(6):506-510.
9. Liu X, Li J, Qu X, Yan W, Zhang L, Zhang S, et al. Clinical outcomes for systemic corticosteroids versus vincristine in treating Kaposiform Hemangioendothelioma and tufted Angioma. Medicine 2016;95(20):e3431.
10. Peng S, Yang K, Xu Z, Chen S, Ji Y. Vincristine and sirolimus in the treatment of kaposiform haemangioendothelioma. J Paediatr Child H 2019;55(9):1119-1124.
11. Tan X, Zhang J, Zhou S, Liu Z, Zhang T, Xia J. Successful management of steroid-resistant vascular tumors associated with the Kasabach-Merritt phenomenon using sirolimus. J Dermatol 2018;45(5):580-583. B
12. Ji Y, Chen S, Xiang B, Li K, Xu Z, Yao W, et al. Sirolimus for the treatment of progressive kaposiform hemangioendothelioma: a multicenter retrospective study. Int J Cancer 2017;141(4):848-855.
13. Boccara O, Puzenat E, Proust S, Leblanc T, Lasne D, Hadj-Rabia S, et al. The effects of sirolimus on Kasabach-Merritt phenomenon coagulopathy. British J Dermatol 2018;178(2):e114-116.
14. Tasani M, Ancliff P, Glover M. Sirolimus therapy for children with problematic kaposiform haemangioendothelioma and tufted angioma. Brit J Dermatol 2017;177(6):e344-346.
15. Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, Vinks AA, Patel MN, Chaudry G, et al. Efficacy and safety of Sirolimus in the treatment of complicated vascular anomalies. Pediatrics 2016;137(2):e20153257.
16. Mariani LG, Schmitt IR, Garcia CD, Kiszewski AE. Low dose sirolimus treatment for refractory tufted angioma and congenital kaposiform hemangioendothelioma, both with Kasabach-Merritt phenomenon. Pediatr Blood Cancer 2019;66(8):e27810.
17. Burleigh A, Kanigsberg N, Lam JM. Topical rapamycin (sirolimus) for the treatment of uncomplicated tufted angiomas in two children and review of the literature. Pediatr Dermatol 2018;35(5):e286-290.
18. Zhang X, Yang K, Chen S, Ji Y. Tacrolimus ointment for the treatment of superficial kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma. J Dermatol 2019;46(10):898-901.
19. Hermans DJ, van Beynum IM, van der Vijver RJ, Kool LJ, de Blaauw I, van der Vleuten CJ. Kaposiform hemangioendothelioma with Kasabach-Merritt syndrome: a new indication for propranolol treatment. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33(4):e171-173.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

26-03-2022 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



Diagnosecodes:
ICD10 D48.5 Neoplasma met onzeker of onbekend gedrag van huid: Kaposiform hemangioendothelioma
ICD10 D48.5 Neoplasm of uncertain or unknown behaviour of skin: Kaposiform hemangioendothelioma
SNOMED 403983000 Kaposiform hemangioendothelioma
DBC 25 Vasculaire dermatosen