Het
Kostmann syndroom (Kostmann diseae) is een zeldzame vorm
van
congenitale neutropenie. Het begrip Kostmann syndroom
wordt echter ook gebruikt als overkoepelende term voor een groep aandoeningen
gekenmerkt door ernstige congenitale
neutropenie (severe congenital
neutropenia, SCN). Bij SCN ontstaan er al op jonge leeftijd (vanaf de geboorte,
of 1-6 maanden) ernstige infecties. Vroeger was de sterfte hoog, tegenwoordig
kan circa 90% van de congenitale neutropenieën worden behandeld met
G-CSM (granulocyte colony-stimulating factor). Het oorspronkelijk
door Kostmann in 1956 in Zweden beschreven syndroom (SCN3) is autosomaal recessief
en zeldzaam. Het meest voorkomende subtype Kostmann syndroom (SCN1) is autosomaal
dominant. Er worden verschillende subtypen onderscheiden en er zijn meerdere
genen bij betrokken. Bij sommige varianten is het gen bekend, maar niet bij
alle. Bij het Kostmann syndroom is de neutropenie vaak het enige symptoom, en
dat onderscheidt het van andere vormen van ernstige neutropenie zoals Shwachman-Diamond
syndroom, Barth syndroom, Chediak-Higashi syndroom, WHIM syndroom, glycogen
storage disease type Ib. In het beenmerg worden uitrijpingsstoornissen gezien
(alleen precursorcellen aanwezig); dit onderscheidt het van andere vormen van
(geïsoleerde) congenitale neutropenie zoals hyper-IgM syndroom, Hermansky-Pudlak
syndroom, Griscelli syndroom, ziekte van Charcot-Marie-Tooth, poikiloderma with
neutropenia syndroom, Cohen syndroom, P14 deficiëntie. Er bestaan verschillende
varianten van congenitale neutropenie:
SCN1 (ELANE)
SCN1 (chromosoom 19p13.3,
OMIM
202700, autosomaal
dominant) komt het meest voor (60-80%). Het ELANE gen codeert voor het enzym
elastase in neutrofielen en is ook betrokken bij het cyclische neutropenie syndroom.
SCN2 (GFI1) SCN2 (chromosoom 1p22.1,
OMIM
613107, autosomaal
dominant) wordt veroorzaakt door een mutatie in het GFI1 gen (Growth Factor
Independent 1 Transcription Repressor). GFI1 is betrokken bij RNA transcriptie
en bij fouten ontstaat een gestoorde aanmaak van witte bloedcellen.
SCN3 (HAX1) SCN3 (chromosoom 1q21.3,
OMIM
610738, autosomaal
recessief) is het oorspronkelijke klassieke Kostmann syndroom, veroorzaakt door
een homozygote mutatie in het HAX1 gen (HCLS1 associated protein X-1). HAX1
is betrokken bij de regulatie van apoptosis. Bij een HAX1 mutatie ontstaat een
niet-functioneel HAX-1 eiwit dat apoptosis van neutrofiele granulocyten induceert.
Naast neutropenie ontstaan ook neurologische afwijkingen, insulten, ontwikkelingsstoornissen.
SCN4 (G6PC3)SCN4 (chromosoom 17q21.31,
OMIM
612541, autosomaal
recessief) wordt veroorzaakt door een mutatie in het G6PC3 gen (glucose 6 phosphatase,
catalytic, 3). Het gen is betrokken bij het glucose 6 fosfaat metabolisme, glycogenolysis
en gluconeogenesis, blijkbaar essentieel voor leukocyten. Bij mutatie ontstaat
een ernstige congenitale neutropenie, maar ook trombocytopenie en afwijkingen
aan hart en lever.
SCN5 (VPS45)SCN5 (chromosoom
1q21.2,
OMIM
615285, autosomaal recessief) is een mutatie in Thr224Asn in het VPS45 gen
(Vacuolar Protein Sorting-Associated Protein 45). Dit eiwit is betrokken bij
de opname van intracellulaire moleculen in organellen (vacuoles) en het conflueren
van vesicles met vacuoles. Dit veroorzaakt problemen in leukocyten, maar ook
in fibroblasten (lysosomen) en trombocyten (alpha granula). Bij SCN5 is er ook
een trombocyten dysfunctie en myelofibrosis. Behandeling met G-CSF helpt niet.
SCNX (WASP) X-linked SCN (SCNX, chromosoom Xp11.23,
OMIM
300299, X-linked)
wordt veroorzaakt door een mutatie in het WASP gen (Wiskott-Aldrich Syndrome
Protein). Bij het Wiskott-Aldrich syndroom (WAS) is er een mutatie in een groep
eiwitten die betrokken zijn bij de signaaltransductie van receptoren op het
celoppervlak naar het actine cytoskelet in witte bloedcellen en trombocyten.
Wiskott-Aldrich syndroom is een zeldzame X-linked recessieve aandoening disease
gekenmerkt door een afweerstoornis en microthrombocytopenia.
Diagnostiek:Bloedbeeld (geïsoleerde neutropenie). Beenmergpunctie
(alleen precursorcellen, geen normale uitrijping). Uitsluiten van infecties
(zie ook onder
leukopenie).
Genetisch onderzoek.
Therapie:R/ G-CSF (granulocyte
colony-stimulating factor, Filgrastim).
Referenties
1. |
Kostmann R. Infantile genetic agranulocytosis;
agranulocytosis infantilis hereditaria. Acta Paediatr 1956;45(Suppl
105):1-78. |
2. |
Zeidler C, Welte K. Kostmann syndrome and
severe congenital neutropenia. Semin Hematol 2002;39(2):82-88. |
3. |
Klein C, Grudzien M, Appaswamy G, Germeshausen
M, Sandrock I, Schäffer AA et al. HAX1 deficiency causes autosomal
recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease). Nature
Genetics 2006;39(1):86-92. |
4. |
Xia J, Bolyard AA, Rodger E et al. Prevalence
of mutations in ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS and G6PC3 in patients
with severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2009;147(4):535. |
5. |
Stepensky P, Saada A, Cowan M, Tabib A, Fischer
U, Berkun Y, et al. The Thr224Asn mutation in the VPS45 gene is
associated with the congenital neutropenia and primary myelofibrosis
of infancy. Blood 2013;121(25):5078-5087. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.