Lymfomatoïde granulomatose (lymphomatoid granulomatosis) is een zeer zeldzame en ernstige ziekte. Het is een maligne B-cel lymfoom (angiocentrisch type), geassocieerd met doorgemaakte Epstein Barr virus (EBV) infectie. Het infiltraat tast vooral de longen aan (angiïtis van de pulmonaire vaten en een op Wegener lijkende granulomatosis) maar ook de huid en andere organen kunnen geïnfiltreerd worden. Het wordt gezien bij pre-existente afweerstoornissen en bij immuunsuppressie, maar het komt ook bij gezonden en bij kinderen voor. Er wordt aangenomen dat er een functioneel defect is in het immuunsysteem, specifiek in het vermogen van CD8+ cytotoxische T cellen om met EBV geïnfecteerde B-cellen op te ruimen. Het ziektebeloop is progressief en de sterfte is hoog (40-90% binnen 5 jaar).

Klinisch beeld:
Lymfomatoïde granulomatose komt vooral voor op middelbare leeftijd (40-60 jaar) en vaker bij mannen (2:1). Bij alle patiënten zijn de longen aangedaan. Andere locaties zijn het centraal zenuwstelsel (40%), met uitgebreide neurologische klachten, de huid (34%), nieren (19%), en de lever (17%). Juist niet of pas laat in het beenmerg of in lymfklieren. Het presenteert zich meestal met luchtwegklachten, hoesten, bloed opgeven, benauwdheid, pijn op de borst. Soms koorts, malaise, gewichtsverlies. Op de röntgenfoto zijn bilaterale nodulaire laesies te zien, soms met centrale necrose of holten, in de midden en laagste longvelden.

Huidlaesies komen vaak voor, meestal één of meerdere erythemateuze macula, papels, plaques of subcutane nodi, met of zonder ulceratie. Soms multipele geïndureerde erythemateuze plaques of plaques met een wit oppervlak. Ze kunnen over het hele lichaam voorkomen, met een voorkeur voor de billen en extremiteiten. Er is ook een primair cutane variant beschreven.



DD:
Ziekte van Wegener, pneumonie, sarcoïdose, eosinofiele granulomatosis, amyloïdose, lymfoma, pseudolymfoma, metastasen.

Diagnostiek:
X-thorax of CT of MRI, punctie. CT-schedel. Bloedonderzoek toont niet veel afwijkingen, soms leukopenie of lymfopenie. De EBV serologie past bij doorgemaakte infectie (EBV IgG+ en IgM−), alleen met een gevoelige PCR-test kan een lage EBV viremie worden gevonden. Biopt indien er huidlaesies zijn.

Histologie:
Het histologische materiaal wordt verkregen door een punctie van een longinfiltraat maar ook een huidbiopt kan nuttig zijn. Histologisch ziet men een angiïtis met aantasting van de vaatwand van arteriën en venen door een lymfocytair infiltraat, verder multipele nodulaire infiltraten van lymfocyten, plasmacellen en atypische mononucleaire cellen, en een granulomatose (centrale necrose binnen de nodulaire lymfoïde infiltraten). Met specifieke kleuringen en monoclonaliteitsonderzoek is vast te stellen dat het gaat om een maligne B-cel kloon, in combinatie met een uitgebreid reactief T-cel infiltraat. In de B-cellen wordt Epstein Barr virus (EBV) RNA aangetroffen.

Lymfomatoïde granulomatose wordt op grond van de histologie ingedeeld in low-grade (graad 1 en 2) en high-grade (graad 3). Bij graad 1 worden af en toe middelgrote tot grote lymfoide cellen gezien, bij graad 2 en 3 zijn er toenemende aantallen grote atypische lymfocyten, lijkend op Hodgkin/Reed-Sternberg cellen. Bij high-grade zijn meer cellen EBV positief en het infiltraat wordt overwegend monoclonaal. Bij elke graad wordt een polymorf angiocentrisch en angiodestructief infiltraat gezien, leidend tot stolsels en beschadiging van kleine en grote vaten, met als gevolg necrose, maar de necrose is alleen focaal in graad 1 en veel meer uitgebreid in graad 2 en 3.

In de cutane laesies bij lymfomatoïde granulomatose is er een dicht dermaal of subcutaan lymfohistiocytair infiltraat met een granulomateuze opbouw, focale necrose, en minder EBV positieve cellen dan bij pulmonale biopten.

Therapie:
Vanwege de zeldzaamheid zijn er geen grote gecontroleerde studies beschikbaar. Er is wel een zekere consensus over de juiste behandeling.
Low-grade lymfomatoïde granulomatose wordt meestal behandeld met IFN-α, startdosis 7.5 miljoen international units 3 x per week, daarna elke 1-2 weken dosis indien mogelijk verhogen tot circa 20 miljoen IU 3 x per week (behandelduur 1 jaar). Ook rituximab en intraveneuze gammaglobulinen kunnen effectief zijn. Er lopen klinische studies met de PD-1 inhibitor nivolumab.
High-grade lymfomatoïde granulomatose wordt behandeld met chemotherapie, dose-adjusted etoposide, prednison, vincristine, cyclofosfamide, doxorubicine, en rituximab (DA-EPOCH-R). In eerdere studies is ook de combinatie van alleen cyclofosfamide en prednison gegeven, dit was minder effectief. Bij therapiefalen kan nog hoge dosis chemotherapie met autologe stamcel transplantatie worden geprobeerd. Targeted therapies zijn in onderzoek, o.a. histone deacetylase inhibitors (HDACis) zoals nanatinostat, in combinatie met ganciclovir.

R/ interferon alfa 7.5-20 miljoen E s.c. 3 x per week.
R/ rituximab.
R/ intraveneuze gammaglobulinen.
R/ corticosteroïden + cyclofosfamide.
R/ ganciclovir gedurende 2 weken.
R/ chemotherapie combinatie schema's (door de hemato-oncoloog) zoals CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison).
R/ rituximab (anti-CD20), in combinatie met chemotherapie (DA-EPOCH-R).
R/ autologe stamceltransplantatie na chemotherapie.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.