Het maligne melanoom is de gevaarlijkste vorm van huidkanker. Jaarlijks overlijden in Nederland circa 800 mensen aan een melanoom (350 vrouwen, 3.1 per 100.000, en 450 mannen, 4.7 per 100.000). Het melanoom is verantwoordelijk voor circa 1% van alle sterfte aan kanker. De incidentie is toegenomen en is in Nederland hoger dan in omringende Europese landen (25.1 per 100.000 persoonsjaren voor vrouwen en 20.4 voor mannen). Dit komt door een hoge blootstelling aan zon; al sinds de jaren 50 zoeken de welvarende Nederlanders veelvuldig de zon op, en beschermen met zonnebrandcrème was in die periode niet gebruikelijk. Het komt ook door het lichte huidtype van de Nederlandse bevolking, circa 60% heeft huidtype 1 of 2. De incidentie stijgt nog steeds, vooral bij ouderen. De sterfte stijgt niet even hard mee, procentueel is de sterfte in de afgelopen jaren zelfs iets afgenomen, waarschijnlijk door betere voorlichting en daardoor ontdekking in een vroegere fase. Tijdige ontdekking (overeenkomend met een kleine Breslow dikte) is bepalend voor de prognose. De 10 jaarsoverleving voor alle dikten is circa 77% voor mannen (was in de jaren '90 70%) en 88% voor vrouwen (was 85%). Voor melanomen dunner dan 1 mm ligt het rond de 98%. De meeste melanomen ontwikkelen zich langzaam (1-2 jaar), maar er bestaan ook snelgroeiende varianten (enkele maanden) die bij diagnose al dik zijn en een slechte prognose hebben. De absolute sterfte neemt toe.



Risicofactoren
Bekende risicofactoren zijn blootstelling aan UV-straling (strand, zonnebank, opgegroeid in de Tropen), episodes van ernstige verbranding op jonge leeftijd, huidtype I (pigmentarme huid), rood of blond haar, blauwe ogen, sproeten, veel actinische schade, lentigines, basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom in de voorgeschiedenis, melanoom in de familie, veel congenitale naevi (> 100), > 5 atypische naevi (zie onder dysplastisch naevussyndroom). Het is verstandig om overmatige blootstelling aan UV-straling te vermijden. De laatste jaren is het standpunt hierover iets milder geworden, totale vermijding van de zon is ook niet goed, want dan kan een vitamine D tekort ontstaan, maar verbranding moet worden voorkomen.

Klinisch beeld
Een melanoom wordt herkend op het klinisch beeld. Bij inspectie let men op: grootte, lokalisatie, aspect (grillige vorm of oppervlak; onregelmatige begrenzing; kleurvariatie; erytheem, niet doorlopen van huidlijnen over de lesie; ulceratie of korstvorming; satellieten). Zie ook onder ABCDE regel voor het beoordelen van naevi. Hierbij staat elke letter voor een kenmerk van een naevus dat wijst op mogelijke overgang naar een melanoom. De ABCDE regel is oorspronkelijk Engelstalig, de A staat voor Asymmetry (het niet symmetrisch zijn van de naevus), de B voor Border (rand), de C voor Color (kleur), de D voor Diameter (doorsnede, grootte) en de E voor Evolution (verandering), of Elevation (het ontstaan van een verhevenheid). Bij de inspectie hoort ook palpatie van regionale lymfklier stations. Ook de anamnese is van belang: kleurverandering, groei, jeuk, ulceratie, bloeden? melanomen in familie? (zoja, eerstegraads of tweedegraads?) Huidtype? Zonverbrandingen?



Voor het herkennen van een melanoom is klinische ervaring nodig. Dermatoscopisch onderzoek kan helpen bij het stellen van de diagnose, maar ook daarvoor geldt dat training en ervaring met dermatoscopie nodig is om een melanoom te kunnen onderscheiden van een (dysplastische) naevus. Zie ook beoordeling van dermatoscopische kenmerken volgens de ABCD dermatoscopie score. Bij dermatoscopie worden sommige laesies die er klinisch niet uitzien als een melanoom, toch op dermatoscopische criteria verdacht. De sensitiviteit neemt toe maar de specificiteit neemt af: er worden dan ook laesies verwijderd die achteraf histologisch geen melanoom bleken te zijn. Dat is echter niet erg: het is beter om bij de geringste twijfel te excideren dan een melanoom te missen. Dermatoscopie kan er ook toe leiden dat sommige laesies niet hoeven te worden geëxcideerd, omdat bij dermatoscopie toch duidelijk blijkt dat het iets anders is, bijvoorbeeld een gepigmenteerde verruca seborroica of een angioom. Dermatologen zijn van alle disciplines het best in het stellen van de juiste diagnose, maar 100% accuratesse kan nooit worden bereikt. Er zijn vele voorbeelden van laesies die klinisch en dermatoscopisch totaal niet herkend konden worden als melanoom, zelfs niet door ervaren dermatologen, maar waar dat histologisch er toch uit kwam.



Klinische varianten
De meest voorkomende vorm is het superficial spreading melanoma, daarna nodulair melanoma, lentigo maligna melanoma en acrolentigineus melanoma. Verder bestaan nog het slecht te herkennen amelanotisch melanoom, het desmoplastisch melanoom, het subunguaal melanoom (Hutchinson's sign), het mucosaal melanoom (infauste prognose), het melanoom van het oog, en het melanoom van de meningen en andere delen van het centraal zenuwstelsel. Lentigo maligna is een langzaam groeiend in-situ melanoma (horizontale groeifase). Als tumorcellen invasief worden (verticale groeifase) wordt de laesie lentigo maligna melanoma (LMM) genoemd. Niet iedereen past deze terminologie nauwkeurig toe waardoor verwarring kan ontstaan (opletten).





Histologie
Ook histologisch is het superficial spreading melanoom de meest voorkomende variant. Hierbij zijn de nesten van atypische melanocyten gelegen in een band onder de epidermis. Er is hoofdzakelijk groei in horizontale richting. Soms is er plaatselijk een verticale groeifase, met invasie in de diepte of juist exofytische groei zoals bij een nodulair melanoom. Een andere veel voorkomende variant is het in-situ melanoom, dat klinisch meestal beschreven wordt als lentigo maligna. Kenmerken van maligniteit zijn melanocyten die opstijgen in de epidermis (ascensie) of de dermis ingroeien, maar ook cellulaire kenmerken van de melanocyten zelf (cytonucleaire atypie, kernpolymorfie, hyperchromatische kernen, ruim helder tot eosinofiel cytoplasma, mitosefiguren). In het PA verslag is de diepte van invasie belangrijk. Dit kan worden beschreven t.o.v. de huidlagen (Clark levels), maar het is gebruikelijk om het te meten in mm vanaf de epidermis (Breslow-dikte). Verder is het belangrijk of er epidermale ulceratie is. Andere kenmerken die de patholoog kan beschrijven is (lymf) angio-invasie, aanwezigheid / aantal dermale mitosefiguren, perineurale groei, lymfocytaire afweer respons, regressie, microsatellitose.




Stagering
De stagering volgt het TNM systeem, maar ook de dikte in mm (Breslow-dikte) is van belang. De prognose is sterk afhankelijk van de Breslow-dikte. In de Nederlandse richtlijn wordt geadviseerd om de AJCC (American Joint Committee on Cancer) indeling te volgen. De AJCC indeling geeft een nauwkeuriger inschatting van de levensverwachting.

De AJCC classificatie is in 2017 veranderd, zowel de TNM classificatie als de stadiumindeling is aangepast. In de oude classificatie 2012-2017 was één van de criteria voor indeling in stadium T1a of T1b of het aantal mitosen < 1 per mm² is of ≥ 1 per mm². In de nieuwe classificatie is dit criterium vervallen en is ook de Breslow dikte van T1a aangepast van ≤ 1.0 mm naar < 0.8 mm. De Breslow dikte wordt gegeven in stappen van 0.1 mm. Er zijn ook hele kleine veranderingen in T2, T3 en T4 (bijvoorbeeld dat een dikte van 4 mm precies nu in T3 valt niet meer in T4 omdat de formulering in de AJCC indeling nu is: more than 4 mm in plaats van ≥ 4 mm). Deze veranderingen hebben gevolgen voor de klinische praktijk. Het betekent ook dat de bestaande grafieken die de overleving per stadium weergeven achterhaald zijn en op termijn zullen worden vervangen door nieuwe grafieken.


Micrometastasen: gediagnostiseerd na schildwachtklierprocedure of electieve klierdissectie.
Macrometastasen: gedefinieerd als klinisch detecteerbare lymfkliermetastasen (histologisch bevestigd).



Overlevingscurven (gebaseerd op de AJCC indeling 2012-2017)


Behandeling
De behandeling bestaat uit excisie van de gehele laesie, eerst diagnostisch met een marge van 2 mm, dan de therapeutische re-excisie met 1 of 2 cm marge afhankelijk van de Breslow dikte. Bij verdenking op melanoom wordt altijd geprobeerd om dit zo snel mogelijk te doen, meteen, tussendoor, of binnen enkele dagen, om de patiënt niet te lang in onzekerheid te laten verkeren. Er wordt geadviseerd om geëxcideerde gepigmenteerde laesies die klinisch niet verdacht zijn voor melanoom ook in te sturen, omdat in 0.5% er onverwacht toch melanoom uit komt. Verder adviseert de werkgroep om altijd een foto te maken, liefst ook een dermatoscopiefoto, en dit op te slaan in het EPD zodat ook de patholoog de klinische foto kan zien. Dit verhoogt de accuratesse. Biopten en shavebiopten worden afgeraden omdat de laesie in zijn geheel moet worden beoordeeld, maar als het toch is gebeurd omdat niet sterk aan melanoom werd gedacht is het ook niet erg. Bij lentigo maligna is een biopt wel gebruikelijk en bij zeer grote laesies wordt het ook gedaan.

Diagnostische excisie bij verdenking op melanoom
-totaal excideren, geen stans of incisiebiopt (bij grote lesies eventueel uitzondering maken).
-gebruik fieldblok of regionale anaesthesie.
-marge 2 mm, diepte tot aan het subcutane vet, onderliggende spier of fascie zomogelijk bedekt laten.
-elliptische excisie plaatsen in de richting van primair lymfklierstation, aan de extremiteiten dus in lengterichting.*
-niet ondermijnen.
-markeren met hechting, tekening of beschrijving toevoegen, lokalisatie en marges noteren.

* NB: Dit advies is dubieus. Ten eerste is op een extremiteit in het geheel niet duidelijk in welke richting het eerste lymfeklierstation zit. Ten tweede is aangetoond dat een marge van 1 of 2 cm rondom de tumor voldoende is. De extra marge die puntjes in de lengte richting oplevert draagt dus niet bij aan een betere prognose. De richting van de ovaal moet gebaseerd zijn op de huidlijnen en het zo goed mogelijk kunnen sluiten van de wond. Vaak is dat schuin op de lengterichting en soms zelfs dwars.

Therapeutische re-excisie
Op basis van tumordikte gemeten in millimeters volgens Breslow.
tot en met 2 mm: 1 cm rondom litteken
groter dan 2 mm: 2 cm rondom litteken
Excideren tot aan de fascie; bij dunne subcutis of indien fascie geëxposeerd was bij diagnostische excisie, ook fascie meenemen. Primair sluiten, ondermijnen mag, zonodig verschuivingsplastiek.

Aanvullend onderzoek bij gelokaliseerd melanoom
Routinematig aanvullend stadieringsonderzoek zoals bloedonderzoek, röntgenfoto's, scans zijn niet geïndiceerd. Op indicatie dient aanvullend onderzoek plaats te vinden, bijvoorbeeld lymfklierechografie bij onzekere bevindingen bij palpatie van de lymfklieren. Bij stadium I, II en IIIA is geen routinematig aanvullend afbeeldend onderzoek nodig. Bij pathologisch vergrote lymfeklieren echografie met (zo nodig) echogeleide punctie. Bij stadium IIIB, IIIC en IV volledig afbeeldend onderzoek van borst, buik en bekken (18F-FDG-PET/ldCT gecombineerd met ceCT). Whole body MRI wordt niet geadviseerd. BRAF-mutatieanalyse alleen indien behandeling met een BRAF-remmer wordt overwogen (stadium 4 en niet of moeilijk te opereren stadium 3 melanoom patiënten).

Schildwachtklier onderzoek (sentinel node procedure)
Ook de adviezen over de indicatie voor schildwachtklieronderzoek zijn in de Nederlandse richtlijn veranderd omdat de AJCC classicificatie is veranderd. Aanvankelijk adviseerde de landelijke werkgroep melanoom om patiënten met een melanoom stadium 1B of hoger (melanomen > 1 mm) voor te lichten over de optie om schildwachtklier onderzoek te laten doen. In de laatste versie (2019) wordt geadviseerd om schildwachtklieronderzoek aan te bieden bij T1b of hoger. T1b in de recentste AJCC TNM classicificatie staat voor melanomen < 0.8 mm met ulceratie, of melanomen van 0.8 - 1.0 mm, zonder of met ulceratie. Bij de schildwacht klier procedure wordt (in het ideale geval op het moment van de re-excisie) radioactief colloïdaal eiwit ingespoten op de plek waar het melanoom zat waarna met scintigrafie de lymfeklieren waar het gebied op draineert kunnen worden gevonden. Bij de operatie wordt ook nog een blauwe kleurstof ingespoten die de klier zichtbaar maakt. Schildwachtklieronderzoek en vervolgens lymfklier dissectie bij positieve lymfklieren verbetert niet de levensverwachting, maar door het uitvoeren van schildwachtklieronderzoek kan er wel een betere prognose worden gegeven over de levensverwachting (als de klier tumorvrij is is de 5-jaarsoverleving ongeveer 90%, bij metasasen ongeveer 65%). Dus als een patiënt dit graag wil weten, en sommigen willen dat, dan T1b of hoger melanomen doorverwijzen naar een centrum waar de schildwachtklier procedure wordt uitgevoerd. Een andere reden om het te doen is dat aanwezigheid van kliermetastasen een criterium kan zijn voor het starten van adjuvante therapie. Er zijn ook nadelen aan verbonden: verwijzing naar een ander specialisme / centrum waar de sentinel node procedure wordt uitgevoerd, delay hierdoor, en risico op complicaties zoals lymfoedeem (10%), lymfefisteling (<2%) of een allergische reactie op de gebruikte kleurstof (<0.5%).
Om te begrijpen waarom de sentinel procedure niet uitmaakt voor de prognose: als alle melanoomcellen verwijderd zijn in de diagnostische excisie en re-excisie dan is de prognose uitstekend. In de andere situatie, als er melanoomcellen het gebied al hebben verlaten dan zit de patiënt hoe dan ook in de andere groep waar de prognose er minder goed uit ziet. Lymfklier excisies en dissecties hebben blijkbaar geen invloed op de uiteindelijke prognose. Adjuvante therapieën (de nieuwe targeted therapies) hebben uiteraard wel invloed op de levensverwachting, maar die worden uiteindelijk ook op enig moment gestart bij alle patiënten met metastasen die daarvoor in aanmerking komen.

Lentigo maligna en lentigo maligna melanoma (LMM)
Lentigo maligna is een langzaam groeiend in-situ melanoma (horizontale groeifase). Als tumorcellen invasief worden (verticale groeifase) wordt de lesie lentigo maligna melanoma (LMM) genoemd. Diagnostische excisie bij verdenking op lentigo maligna: biopt of krap in zijn geheel excideren; bij verdenking op lentigo maligna melanoma: excisie van de nodus/invasieve component, eventueel aangevuld met biopt(en) uit vlakke component, of primaire excisie van de hele lesie. De marge voor therapeutische excisie voor lentigo maligna (in-situ melanoma) is 5 mm, voor lentigo maligna melanoma is het afhankelijk van de Breslow dikte.



Nacontrole

Breslow-dikte tot en met 1 mm:
Eenmalig controlebezoek een maand na de behandeling van een primair melanoom. De patiënt kan dan zijn of haar vragen stellen en geïnstrueerd worden voor zelfonderzoek. Er wordt aan de patiënt uitgelegd dat verdere controle de kans op genezing niet verbetert, maar dat bij klachten steeds een afspraak op korte termijn kan worden gemaakt.

Breslow-dikte meer dan 1 mm:
• 1e jaar: 1 keer per 3 maanden controle;
• 2e jaar: 1 keer per 6 maanden controle;
• 3e tot en met 5e jaar: 1 keer per jaar controle.

In de vorige richtlijnen stond dat patiënten met een melanoom met een Breslow-dikte van meer dan 2 mm 10 jaar lang nagecontroleerd moeten worden; in de richtlijn uit 2017 is dit komen te vervallen. Volgens de Nederlandse richtlijn is 5 jaar nacontrole voldoende.

Bij nacontrole vooral kijken naar de plaats van de oorspronkelijke tumor en het bijbehorende lymfdrainage gebied, en de lymfeklieren palperen. Informeer of er nieuwe vlekjes of knobbeltjes zijn ontstaan in dit gebied of elders op het lichaam. Lokaal recidief, satellietmetastasen en in-transitmetastasen zijn niet altijd donker van kleur. Bij dubieuze bevindingen zonodig echografie en dunne naaldpunctie. De kans op het ontstaan van een nieuw (tweede) melanoom is laag, ongeveer 1 op 166 patiëntjaren. Verder aanvullend onderzoek op indicatie.

Patiënten met een oculair melanoom of meningeaal melanoom worden gecontroleerd door de oogarts respectievelijk neuroloog. Patiënten worden meestal éénmalig geïnspecteerd door de dermatoloog, maar periodieke nacontrole door een dermatoloog is alleen nodig bij zeer veel klinisch atypische naevi of bij het FAMMM syndroom.

Aanvullende behandelmogelijkheden bij lymfogene en hematogene metastasen
Electieve lymfklierdissectie is niet van invloed op de overlevingsduur. Ook adjuvante radiotherapie, chemotherapie en immunotherapie blijken niet van invloed op de overlevingsduur en behoren daarom niet tot de aanbevolen standaard behandelmethoden. Regionale perfusie is een optie voor lokaal inoperabele niet gemetastaseerde tumoren in een extremiteit. Melanomen kunnen naar praktisch elk orgaan of weefsel metastaseren. Wanneer zich hematogene metastasering (stadium IV) heeft ontwikkeld, is curatie praktisch uitgesloten. Systemische behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom is palliatief. De mediane overleving in diverse onderzoeken varieert tussen vijf en elf maanden, en minder dan 10% van de patiënten bereikt een meerjarige overleving. Bij metastasering patiënt doorverwijzen naar gespecialiseerd oncologisch centrum (AVL, VUmc, Daniel den Hoed, UMCU), waar eventueel immunomodulerende middelen kunnen worden toegepast. Sinds 2011 zijn er monoclonalen op de markt voor gemetastaseerd melanoom (ipilimumab). Rond ipilimumab en soortgelijke dure geneesmiddelen is in 2012 in de media een lastige ethische discussie ontstaan vanwege de extreem hoge prijs (circa 80.000 euro per patiënt per jaar) die de farmaceutische industrie in rekening brengt. De laatste jaren verschijnen er steeds meer monoclonalen, kinaseremmers en andere targeted therapies voor melanoom die als monotherapie of als combinatietherapie worden toegepast met steeds betere resultaten. Zie voor de bijwerkingen onder BRAF-remmers, huidafwijkingen bij proteïnekinaseremmers, en onder cutane bijwerkingen van oncologische medicatie.



Screening op melanoom
Bevolkingsonderzoek naar het voorkomen van melanoom of screenen op genen waarbij er een verhoogd risico op melanoom is (CDKN2A mutatie) is niet zinvol. Bij bekend familiair verhoogd risico op melanoom (FAMMM syndroom) is jaarlijkse routinematige controle van de melanoompatiënten en hun eerstegraads verwanten vanaf de leeftijd van 12 jaar zinvol (bij tweedegraads verwanten vanaf 20 jaar, of zelfonderzoek). Het wordt ook geadviseerd om gendiagnostiek te doen bij verdenking op FAMMM syndroom, maar niet iedere patiënt wil dat (soms uit angst voor problemen of hogere kosten bij het afsluiten van verzekeringen en hypotheken). CDKN2A mutatiedragers vanaf de leeftijd van 45 jaar ook regelmatig screenen op pancreascarcinoom. Bij meer dan 100 naevi of meer dan 5 atypisch valt jaarlijkse controle te overwegen, maar het is niet verplicht, het kan ook zelfonderzoek na instructie zijn. Bij congenitale naevi < 20 cm is geen routinematige controle nodig, bij grotere is regelmatige controle eens per 1-2 jaar raadzaam.







Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.