De
ziekte van Menkes (
OMIM
309400) is een X chromosoom
gebonden aandoening die gekarakteriseerd wordt door progressieve, ernstige neurologische
afwijkingen, bindweefselafwijkingen en een afwijkende haargroei, waar de ziekte
de alternatieve naam
kinky hair disease aan ontleent.
Voor het eerst beschreven door de Amerikaanse kinderneuroloog
John Menkes.
![Kinky hair (klik op foto voor vergroting) [bron: Datta AK - Wikimedia - Creative Commons License 3.0] Kinky hair](../../../afbeeldingen/kinkyhair1z.jpg) |
![Kinky hair disease, ziekte van Menkes (klik op foto voor vergroting) [bron: Datta AK - Wikimedia - Creative Commons License 3.0] Kinky hair disease, ziekte van Menkes](../../../afbeeldingen/kinkyhair2z.jpg) |
kinky
hair disease |
kinky
hair disease |
Foto's:
Datta AK - Wikimedia (Creative Commons License
3.0).
Het merendeel van de patiënten (90-95%) is ernstig aangedaan en overlijdt
op zeer jonge leeftijd. Het "occipital horn" syndroom (OHS; vroeger Ehlers-Danlos
syndroom type IX, ofwel X-linked cutis laxa genoemd) blijkt allelisch te zijn
met het Menkes syndroom. OHS heeft kenmerken van een bindweefselaandoening en
skeletdysplasie. Zowel de ziekte van Menkes als OHS wordt veroorzaakt door een
defect in het kopertransport. Vrijwel alle symptomen kunnen verklaard worden
door een defect van de koperafhankelijke enzymen, waaronder cytochroom C oxidase,
lysyl oxidase, superoxidedismutase, tyrosinase en ascorbaat oxidase. Normaal
wordt koper, na opname aan de apicale kant van het darmepitheel, in de bloedbaan
aan de basolaterale kant van het epitheel gesecreteerd. Bij patiënten is dit
transport door het darmepitheel verstoord zodat zij lage koperwaarden in het
serum vertonen. Het koper blijft intracellulair opgeslagen en wordt zelfs niet
vanuit het cytosol in het Golgi apparaat opgenomen. Deze laatste stap is essentieel,
omdat in het Golgi apparaat koper als cofactor gebonden wordt aan koper-afhankelijke
enzymen.
Op basis van deze observatie is een diagnostische test opgezet,
waarbij de koperstapeling in fibroblasten bepaald wordt. Voor deze analyse wordt
gebruik gemaakt van het isotoop 64Cu. Incorporatie en retentie van dit isotoop
in gekweekte fibroblasten is maatgevend voor het stellen van de diagnose. Een
groot praktisch probleem is echter dat de halfwaardetijd van dit isotoop zeer
kort (13 uur!) is. Daarom is er slechts een zeer beperkt aantal centra wereldwijd
die deze diagnostiek aanbieden. Het stellen van de diagnose ziekte van Menkes
is betrouwbaar d.m.v. deze test, maar dragerschapsonderzoek bij vrouwen geeft
niet altijd een eenduidig resultaat. Toegepast op gekweekte vruchtwatercellen
biedt de koperincorporatiemethode een betrouwbare mogelijkheid voor prenatale
diagnostiek. Een alternatief voor vruchtwateronderzoek is een directe koperbepaling
in chorionvlokken d.m.v. neutronenactiveringsanalyse. Deze methode heeft echter
wel geresulteerd in enkele fout-positieve uitslagen ten gevolge van externe
kopercontaminatie van het monster. Het gen dat betrokken is bij de ziekte van
Menkes is het ATP7A gen (gelocaliseerd op Xq13.3); het genproduct behoort tot
de familie van kation-transporterende P-type ATPase pompen.
Mutatiedetectie
bij de ziekte van Menkes:De klonering van het ATP7A gen maakt mutatieonderzoek
op DNA-niveau mogelijk. Het ATP7A gen bestaat uit 23 exonen, waarvan het eerste
exon niet coderend is. Het gen beslaat ongeveer 150 kb genomisch DNA. Het 8.5
kb mRNA is aanwezig in diverse weefsels, waaronder hart, hersenen, long, spier,
nier en pancreas. De expressie in de lever is laag. Het eiwit, bestaande uit
1500 aminozuren, vertoont de typische karakteristieken van een energie-afhankelijk
cation transporter. Aan de N-terminus van het eiwit bevindt zich een reeks van
6 repeats, waaronder het GXXCXXC motief, die betrokken zijn bij de koperbinding.
Verder bevat het eiwit 8 mogelijk functionele transmembraandomeinen, een ATP-bindingsdomein
en een fosforyleringsdomein. Het ATP7A eiwit vertoont grote homologie met het
ATP7B eiwit. Mutaties in het ATP7B gen, gelegen op chromosoom 13, leiden tot
de autosomaal recessieve ziekte van Wilson.
Mutaties in het ATP7A gen variëren
van grote deleties tot puntmutaties. Soms zijn de mutaties zichtbaar als een
chromosomale afwijking, zoals een intrachromosomale rearrangering of een translocatie.
In ongeveer 20% van de Menkes patiënten wordt een deletie of rearrangering gezien
die te detecteren is met Southern blot analyse of PCR amplificatie van individuele
exonen. De overige mutaties omvatten deleties/inserties, nonsense, splice site
en missense mutaties.
Diagnostiek:Het bevestigen
van de klinische diagnose ziekte van Menkes of het "Occipital horn" syndroom
wordt uitgevoerd door middel van de koperstapelingstest in gekweekte huidfibroblasten.
Deze analyse kan, indien verder familie onderzoek gewenst is, ondersteund worden
door DNA onderzoek van het ATP7A gen. Sinds enkele jaren wordt mutatie analyse
uitgevoerd in Rotterdam. Er wordt gebruik gemaakt van een combinatie van "Single
Strand Conformation Polymorphism" (SSCP) en sequentie analyse. Indien de mutatie
in de patiënt geïdentificeerd is, kan dragerschaponderzoek en, indien gewenst,
prenataal DNA-analyse aangeboden worden. Aangezien draagsters geen neurologische
symptomen van de ziekte vertonen, kan overwogen worden om prenataal DNA onderzoek
alleen uit te voeren bij mannelijke foetussen. Nu mutatie onderzoek uitgevoerd
kan worden, zal ook meer duidelijkheid komen over eventueel germline/somatisch
mozaïcisme bij moeders van de indexpatiënten. Dit gegeven is van belang voor
een goede counselling van families met de ziekte van Menkes.
Auteur(s):Ans M.W. van den Ouweland, Wim J. Kleijer, Grazia
M.S. Mancini
Afdeling Klinische Genetica
Erasmus Universiteit en Academisch
Ziekenhuis Dijkzigt, Rotterdam.