Het Muckle-Wells syndroom (MWS) is in 1962 voor het eerst beschreven door Muckle en Wells. Zij beschreven een familie met een bij episoden recidiverende uitslag, klinisch het meest lijkend op urticaria, in combinatie met pijnlijke ledematen en koorts. Veel van de familieleden hadden ook progressief sensorineuraal gehoorverlies, en later ook nierinsufficiëntie, veroorzaakt door AA amyloïdosis. Het Muckle-Wells syndroom (urticaria + doofheid + amyloïdosis) wordt vaak genoemd in de DD van chronisch recidiverende urticaria, maar het is erg zeldzaam.



Pas jaren na de eerste beschrijving werd ontdekt dat het Muckle-Wells syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in het NLRP3 gen, dat codeert voor cryopyrine. Het syndroom behoort dus tot de auto-inflammatoire aandoeningen, en daarbinnen tot de cryopyrinopathieën, ook wel aangeduid als cryopyrin associated periodic syndromes (CAPS). Tot CAPS behoren ook familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), en chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome (CINCA), ook wel neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID) genoemd. Bij familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), voorheen ook beschreven als familial cold urticaria (FCU), ontstaat een aanvalsgewijs optredende jeukende, branderige huiduitslag, in combinatie met koorts en pijnlijke gewrichten, na blootstelling aan koude. Bij het Muckle-Wells syndroom is er meestal geen relatie met koude.

In het ICD-10 systeem wordt het Muckle-Wells syndroom gecodeerd als E85.0 (Niet neuropathische hereditaire amyloidosis) en DBC code 27 (Diagnose niet nader omschreven). Het ICD-10 systeem is al oud en de auto-inflammatoire aandoeningen zijn er nog niet in opgenomen. In de Amerikaanse versie zijn de auto-inflammatoire aandoeningen wel opgenomen en wordt de code M04.2 (Cryopyrine-geassocieerde periodieke koorts syndromen) gebruikt. Daarbij past beter DBC code 13 (Inflammatoire dermatosen).

NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) is een intracellulair eiwit, onderdeel van het innate immune system, dat in staat is om signalen (moleculaire patronen) te herkennen die ontstaan bij infectie, celschade, of irriterende chemicaliën. Bij activatie ontstaat het NLRP3 inflammasoom, en daardoor, via een mechanisme waar caspase-1 bij betrokken is, komen de pro-inflammatoire cytokines IL-1β en IL-18 vrij. En gaan cellen in apoptose (celdood, gasdermin D-mediated pyroptotic cell death).

CAPS wordt beschouwd als een monogenetische aandoening, met drie verschillende fenotypische varianten (MWS, FCAS en CINCA). Een soort spectrumziekte, maar met als gemeenschappelijk symptomen de periodieke koorts en de combinatie van een urticariële uitslag, spier- en gewrichtsklachten, oogafwijkingen en afwijkingen aan het centraal zenuwstelsel (zie tabel). CAPS is zeldzaam (prevalentie 1-3 per miljoen inwoners). Binnen CAPS komt in de VS vooral FCAS het meest voor, en in Europa MWS. CINCA/NOMID is zeldzamer en ontstaat vaak door de novo mutaties.

Klinisch beeld:
CAPS wordt meestal al op hele jonge leeftijd manifest. De urticariële uitslag is meestal het eerste symptoom. Koorts of verhoging ook, maar wordt niet altijd opgemerkt. De meeste patiënten hebben ook episodisch spierpijn, gewrichtspijn, hoofdpijn, en vermoeidheid. Bij alle drie de vormen kan conjunctivitis en keratitis voorkomen. De ernst van de klachten is wisselend, bij CINCA het ergst en bij FCAS mild. De klachten nemen toe in de middag en avond. FCAS wordt uitgelokt door koude, en deze patiënten hebben vaak ook koude rillingen tijdens een aanval. Verblijf in een ruimte met airco kan al genoeg zijn om het uit te lokken. MWS wordt soms ook door kou uitgelokt maar veel minder vaak. De aanvallen duren kort bij FCAS (1 dag), en 1-3 dagen bij MWS. Bij CINCA zijn er chronische klachten, met opvlammingen. Tot 30% van de MWS patiënten heeft amyloïdosis, bij FCAS komt het zelden voor. Gehoorverlies komt vooral voor bij MWS en CINCA; oogklachten, CZS-afwijkingen en botafwijkingen vooral bij CINCA.



Diagnostiek:
Lab: bloedbeeld, liefst tijdens een aanval. Tijdens een aanval is er vaak leukocytose (en verhoogd IL-6). CRP en BSE meestal licht verhoogd zonder relatie met aanvallen. Soms anemie of trombocytose. Biopt: in de dermis oedeem en een neutrofiel infiltraat perivasculair en rond zweetklieren. Bij verdenking op CINCA lumbaalpunctie en botfoto’s. De diagnose is niet te stellen op routine lab en PA (geen specifieke afwijkingen), maar wel op de anamnese, de combinatie van periodieke aanvallen met koorts en een huiduitslag en de bovengenoemde klachten, plus de familie-anamnese. De diagnose kan worden bevestigd met DNA diagnostiek, dit kan o.a. in Utrecht (zie aanvraagformulier).

Therapie:
NSAID en prednison kunnen enige verbetering geven maar het effect valt tegen. Omdat de klachten vooral ontstaan door het vrijkomen van interleukine 1 (IL-1) kan het worden behandeld met interleukine-1 receptor antagonisten zoals anakinra, canakinumab, en rilonacept. Rilonacept is echter niet meer beschikbaar (niet meer geregistreerd in Europa).

R/ NSAID.
R/ prednisolon 1 dd 0.5-1 mg/kg kortdurend tijdens aanvallen.
R/ Kineret (anakinra). Volwassenen en kinderen ≥ 8 maanden en ≥ 10 kg lichaamsgewicht: begindosis 1-2 mg/kg/dag s.c. Bij lichte vorm van CAPS (FCAS, licht MWS) kan de begindosering vaak als onderhoud worden gehandhaafd. Bij ernstige CAPS (MWS en NOMID/CINCA) kunnen binnen 1-2 maanden hogere doses nodig zijn; de gebruikelijke onderhoudsdosering is 3-4 mg/kg/dag, tot maximaal 8 mg/kg/dag.
R/ Ilaris (canakinumab) injectievloeistof voor subcutane injectie150 mg/ml (flacon à 1 ml).
Volwassenen, jongeren en kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht > 40 kg: 150 mg subcutaan iedere 8 weken.
Volwassenen, jongeren en kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht ≥ 15 kg en ≤ 40 kg: 2 mg/kg 1x per acht weken.
Kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht ≥ 7,5 kg en < 15 kg: 4 mg/kg 1x per acht weken.
Kinderen 2-4 jaar met lichaamsgewicht ≥ 7,5 kg: 4 mg/kg 1x per acht weken.
Bij onvoldoende effect na 7 dagen kan een tweede injectie worden gegeven. Soms is 300 mg c.q. 4 mg/kg nodig elke 8 weken.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.