Het
Muckle-Wells syndroom (
MWS)
is in 1962 voor het eerst beschreven door Muckle en Wells. Zij beschreven
een familie met een bij episoden recidiverende uitslag, klinisch het meest lijkend
op
urticaria, in combinatie met pijnlijke ledematen
en koorts. Veel van de familieleden hadden ook progressief sensorineuraal
gehoorverlies, en later ook nierinsufficiëntie, veroorzaakt
door AA
amyloïdosis. Het Muckle-Wells syndroom (urticaria
+ doofheid + amyloïdosis) wordt vaak genoemd in de DD van
chronisch recidiverende urticaria, maar
het is erg zeldzaam.
![Muckle-Wells syndroom (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] Muckle-Wells syndroom](../../../afbeeldingen/muckle-wells-urticaria-1z.jpg) |
![Muckle-Wells syndroom (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] Muckle-Wells syndroom](../../../afbeeldingen/muckle-wells-urticaria-2z.jpg) |
urticarial
rash |
urticarial
rash |
Pas jaren na de eerste beschrijving werd ontdekt dat het Muckle-Wells
syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in het
NLRP3 gen,
dat codeert voor
cryopyrine. Het syndroom behoort
dus tot de
auto-inflammatoire
aandoeningen, en daarbinnen tot de
cryopyrinopathieën,
ook wel aangeduid als
cryopyrin associated periodic syndromes
(
CAPS). Tot CAPS behoren ook
familial
cold autoinflammatory syndrome (
FCAS),
en
chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome
(
CINCA), ook wel neonatal onset multisystem inflammatory
disease (
NOMID) genoemd. Bij
familial cold
autoinflammatory syndrome (FCAS), voorheen ook beschreven als
familial cold urticaria (FCU), ontstaat een aanvalsgewijs
optredende jeukende, branderige huiduitslag, in combinatie met koorts en pijnlijke
gewrichten, na
blootstelling aan koude. Bij
het Muckle-Wells syndroom is er meestal geen relatie met koude.
In
het ICD-10 systeem wordt het Muckle-Wells syndroom gecodeerd als E85.0 (Niet neuropathische hereditaire amyloidosis)
en DBC code 27 (Diagnose niet nader omschreven). Het ICD-10 systeem is al oud en de auto-inflammatoire
aandoeningen zijn er nog niet in opgenomen. In de Amerikaanse versie zijn de
auto-inflammatoire aandoeningen wel opgenomen en wordt de code M04.2 (Cryopyrine-geassocieerde periodieke koorts syndromen)
gebruikt. Daarbij past beter DBC code 13 (Inflammatoire dermatosen).
NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein
3) is een intracellulair eiwit, onderdeel van het
innate immune
system, dat in staat is om signalen (moleculaire patronen) te
herkennen die ontstaan bij infectie, celschade, of irriterende chemicaliën.
Bij activatie ontstaat het NLRP3
inflammasoom, en
daardoor, via een mechanisme waar caspase-1 bij betrokken is, komen de pro-inflammatoire
cytokines
IL-1β en
IL-18
vrij. En gaan cellen in apoptose (celdood, gasdermin D-mediated pyroptotic cell
death).
CAPS wordt beschouwd als een monogenetische aandoening, met drie
verschillende fenotypische varianten (MWS, FCAS en CINCA). Een soort spectrumziekte,
maar met als gemeenschappelijk symptomen de periodieke koorts en de combinatie
van een urticariële uitslag, spier- en gewrichtsklachten, oogafwijkingen en
afwijkingen aan het centraal zenuwstelsel (zie tabel). CAPS is zeldzaam (prevalentie
1-3 per miljoen inwoners). Binnen CAPS komt in de VS vooral FCAS het meest voor,
en in Europa MWS. CINCA/NOMID is zeldzamer en ontstaat vaak door
de novo
mutaties.
Klinisch beeld:CAPS
wordt meestal al op hele jonge leeftijd manifest. De urticariële uitslag is
meestal het eerste symptoom. Koorts of verhoging ook, maar wordt niet altijd
opgemerkt. De meeste patiënten hebben ook episodisch spierpijn, gewrichtspijn,
hoofdpijn, en vermoeidheid. Bij alle drie de vormen kan conjunctivitis en keratitis
voorkomen. De ernst van de klachten is wisselend, bij CINCA het ergst en bij
FCAS mild. De klachten nemen toe in de middag en avond. FCAS wordt uitgelokt
door koude, en deze patiënten hebben vaak ook koude rillingen tijdens een aanval.
Verblijf in een ruimte met airco kan al genoeg zijn om het uit te lokken. MWS
wordt soms ook door kou uitgelokt maar veel minder vaak. De aanvallen duren
kort bij FCAS (1 dag), en 1-3 dagen bij MWS. Bij CINCA zijn er chronische klachten,
met opvlammingen. Tot 30% van de MWS patiënten heeft
amyloïdosis, bij FCAS komt
het zelden voor. Gehoorverlies komt vooral voor bij MWS en CINCA; oogklachten,
CZS-afwijkingen en botafwijkingen vooral bij CINCA.
Klinische kenmerken CAPS (cryopyrin associated
periodic syndromes): |
|
FCAS |
MWS |
CINCA/NOMID |
Huidafwijkingen: |
urticaria-achtige uitslag |
urticaria-achtige uitslag |
urticaria-achtige uitslag |
Systemische klachten: |
koorts, vermoeidheid koude rillingen |
koorts, vermoeidheid |
koorts, vermoeidheid |
Spieren en gewrichten: |
artralgie, myalgie |
artralgie, myalgie artritis |
artralgie, myalgie overgroei distale femur |
Oogafwijkingen: |
conjunctivitis, keratitis |
conjunctivitis, keratitis uveïtis |
conjunctivitis, keratitis uveïtis, papillitis |
Gehoor: |
|
sensorineurale doofheid |
sensorineurale doofheid |
CZS: |
hoofdpijn |
hoofdpijn |
steriele meningitis verhoogde intracraniële druk |
Andere ziekten: |
amyloidosis (zelden) |
amyloidosis |
amyloidosis ontwikkelingsstoornis |
Aanval patroon: |
12-24 uur |
1-3 dagen |
chronisch met opvlammingen gedurende 1-3 dagen |
Uitlokkende factoren: |
koude pneumovax |
stress, inspanning infectie pneumovax |
stress, inspanning infectie pneumovax |
Bron: Booshehri LM, Hoffman HM. CAPS and NLRP3. J Clin Immunol 2019 Apr;39(3):277-286.
Diagnostiek:Lab: bloedbeeld, liefst tijdens een
aanval. Tijdens een aanval is er vaak leukocytose (en verhoogd IL-6). CRP en
BSE meestal licht verhoogd zonder relatie met aanvallen. Soms anemie of trombocytose.
Biopt: in de dermis oedeem en een neutrofiel infiltraat perivasculair en rond
zweetklieren. Bij verdenking op CINCA lumbaalpunctie en botfoto’s. De
diagnose is niet te stellen op routine lab en PA (geen specifieke
afwijkingen), maar wel op de anamnese, de combinatie van periodieke
aanvallen met koorts en een huiduitslag en de bovengenoemde klachten, plus
de familie-anamnese. De diagnose kan worden bevestigd met
DNA diagnostiek, dit kan o.a. in
Utrecht (
zie
aanvraagformulier).
Therapie:NSAID en prednison kunnen enige verbetering geven
maar het effect valt tegen. Omdat de klachten vooral ontstaan door het vrijkomen
van
interleukine 1 (IL-1) kan het worden behandeld
met
interleukine-1 receptor antagonisten zoals anakinra,
canakinumab, en rilonacept. Rilonacept is echter niet meer beschikbaar (niet
meer geregistreerd in Europa).
R/ NSAID.
R/ prednisolon 1 dd 0.5-1
mg/kg kortdurend tijdens aanvallen.
R/ Kineret (anakinra). Volwassenen en
kinderen ≥ 8 maanden en ≥ 10 kg lichaamsgewicht: begindosis 1-2 mg/kg/dag s.c.
Bij lichte vorm van CAPS (FCAS, licht MWS) kan de begindosering vaak als onderhoud
worden gehandhaafd. Bij ernstige CAPS (MWS en NOMID/CINCA) kunnen binnen 1-2
maanden hogere doses nodig zijn; de gebruikelijke onderhoudsdosering is 3-4
mg/kg/dag, tot maximaal 8 mg/kg/dag.
R/ Ilaris (canakinumab) injectievloeistof
voor subcutane injectie150 mg/ml (flacon à 1 ml).
Volwassenen, jongeren en
kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht > 40 kg: 150 mg subcutaan iedere 8
weken.
Volwassenen, jongeren en kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht ≥ 15
kg en ≤ 40 kg: 2 mg/kg 1x per acht weken.
Kinderen ≥ 4 jaar met lichaamsgewicht
≥ 7,5 kg en < 15 kg: 4 mg/kg 1x per acht weken.
Kinderen 2-4 jaar met
lichaamsgewicht ≥ 7,5 kg: 4 mg/kg 1x per acht weken.
Bij onvoldoende effect
na 7 dagen kan een tweede injectie worden gegeven. Soms is 300 mg c.q. 4 mg/kg
nodig elke 8 weken.
Referenties
1. |
Muckle TJ, Wells M. Urticaria, deafness,
and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Q J Med 1962;4;31:235-248. |
2. |
Kile RM, Rusk HA. A case of cold urticaria
with an unusual family history. JAMA 1940;114:1067-1068. |
3. |
Hassink SG, Goldsmith DP. Neonatal onset
multisystem inflammatory disease. Arthritis Rheum 1983 5;26(5):668-673. |
4. |
Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial
cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal
dominant periodic fever. J Allergy Clin Immunol 2001;108(4):615-620. |
5. |
Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer
AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like
protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells
syndrome. Nat Genet 2001;29(3):301-330. |
6. |
Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, Cho JY,
Nayar J, Mueller JL, Anderson JP, Wanderer AA, Firestein GS. Prevention
of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory
syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364(9447):1779-1785. |
7. |
Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert
A, Jones J, Rubin BI, Kim HJ, Brewer C, Zalewski C, Wiggs E, Hill
S, Turner ML, Karp BI, Aksentijevich I, Pucino F, Penzak SR, Haverkamp
MH, Stein L, Adams BS, Moore TL, Fuhlbrigge RC, Shaham B, Jarvis
JN, O'Neil K, Vehe RK, Beitz LO, Gardner G, Hannan WP, Warren RW,
Horn W, Cole JL, Paul SM, Hawkins PN, Pham TH, Snyder C, Wesley
RA, Hoffmann SC, Holland SM, Butman JA, Kastner DL. Neonatal-onset
multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta
inhibition. N Engl J Med 2006;355(6):581-592. |
8. |
Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, Sebai M,
Kivitz AJ, Kavanaugh A, Weinstein SP, Belomestnov P, Yancopoulos
GD, Stahl N, Mellis SJ. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1
Trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes:
results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis
Rheum 2008;58(8):2443-2452 |
9. |
Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner
JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, Gitton X, Widmer A, Patel
N, Hawkins PN; Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab
in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360(23):2416-2425. |
10. |
Booshehri LM, Hoffman HM. CAPS and NLRP3.
J Clin Immunol 2019 Apr;39(3):277-286. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.