MELANOCYTOMA home ICD10: D22.9

De term melanocytoma is voorgesteld door de WHO (World Health Organization) in de WHO classificatie van tumoren uit 2018 voor melanocytaire laesies die op histologische gronden maar vooral ook op basis van genetische kenmerken moeten worden ingedeeld ergens tussen een benigne melanocytaire naevus en een melanoom. Deze nieuwe terminologie, en de impact er van is nog niet overal doorgedrongen op de werkvloer. Vroeger was er een zwart-wit besluit van de patholoog tussen goedaardig en kwaadaardig. De laatste jaren wordt door nieuwe technieken waarbij mutaties kunnen worden vastgesteld in het ingezonden materiaal duidelijk dat het vaak een continuüm is. Dit leidt tot minder duidelijke PA-uitslagen zoals ‘een melanocytaire proliferatie met atypische kenmerken’. Waarbij dan vervolgens de dermatoloog moet besluiten of het als een melanoom moet worden behandeld. Dezelfde onduidelijkheid speelt bij de uitslag 'plaveiselcellige proliferatie'. De term melanocytoma is niet opgenomen in de ICD10 classificatie en nog niet in de SNOMED classificatie, maar wel al in de ICD11 classificatie (beta versie).

Spitz melanocytoma
Een voorbeeld is de Spitz naevus. Een Spitz naevus wordt gekenmerkt door een proliferatie van spoelvormige cellen en moet worden onderscheiden van een Spitz melanoom. Vroeger was er een beroemde en beruchte dermatopatholoog A.B. Ackerman, die stellig beweerde dat het of een naevus was of een melanoom, en niets daar tussenin. En dat het verschil te maken was op basis van een lange lijst met histologische criteria. Maar soms ging dat fout en bleek een laesie die was beoordeeld als Spitz naevus toch te metastaseren naar de lymfklieren. Waarop Ackerman stelde dat er niet iets mis was met de lijst van histologische criteria maar wel met het brein van de beoordelende patholoog.

Spitz tumoren bevatten typische DNA-fouten, meestal tyrosine en serine/threonine kinase fusies, waaronder ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, BRAF, of mutaties zoals HRAS en MAP3K8. Deze chromosomale afwijkingen bepalen het morfologisch beeld. De meeste Spitz tumoren hebben geen andere mutaties en gedragen zich benigne. Sommige hebben enkele extra mutaties en sommige hebben er vele, waaronder CDKN2A deletie en TERT-p mutatie, en gedragen zich maligne. Het is dus een continuüm, waarbij het aantal en de aard van de bijkomende mutaties bepalen of een tumor zich maligne gedraagt. Voor de tussenvorm wordt de naam Spitz melanocytoma voorgesteld (Spitz nevus - Spitz melanocytoma - Spitz melanoma). Er waren echter ook al andere termen in gebruik zoals STUMP (Spitzoid Tumor of Unknown Malignant Potential) en atypical Spitz tumor. De WHO hanteert het begrip pathway voor dit continuüm en onderscheidt 9 verschillende pathways waardoor verschillende subtypes melanomen zich kunnen ontwikkelen. De Spitz pathway is nr 4. Malignant Spitz tumor (Spitz melanoma).


WHO classificatie melanocytaire maligne tumoren (pathways):

Relationship with sun exposure/sun damage: Nr: Subtype: Genetic hallmarks of this pathway:
Melanomas arising in sunexposed skin 1 Low-CSD melanoma/superficial spreading melanoma High frequency of BRAF p.V600 mutations
2 High-CSD melanoma (including lentigo maligna melanoma and high-CSD Predominating mutually exclusive NF1, NRAS, other BRAF (non-p.V600E), and perhaps KIT mutations
3 Desmoplastic melanoma Recurrent inactivating NF1 mutations, NFKBIE promoter mutations, and several different activating mutations in the MAPK pathway (e.g.: MAP2K1)
Melanomas arising at sunshielded sites or without known etiological associations with UV radiation exposure 4 Malignant Spitz tumor (Spitz melanoma) Mutations in HRAS and kinase fusions in ROS1, NTRK1, NTRK3, ALK, BRAF, MET, and RET; CDKN2A homozygous deletion, TERT promoter mutations and MAP3K8 fusions/truncating mutations only in aggressive or lethal variants
5 Acral melanoma (including nodular melanoma in acral skin) Multiple amplifications of CCND1, KIT, and TERT; mutations of BRAF, NRAS, and KIT; kinase fusions of ALK or RET in a few cases
6 Mucosal melanoma Numerous copy number and structural variations; uncommonly, KIT and NRAS mutations
7 Melanoma arising in congenital nevus In large to giant congenital nevi: NRAS mutation; in small to medium-sized congenital nevi, BRAF mutations
8 Melanoma arising in blue nevus Initiating mutations in the Gaq signalling pathway (GNAQ, GNA11, CYSLTR2, PLCB4); monosomy 3 (associated with loss of BAP1) and chromosome 8q gains in aggressive cases; additional secondary copy number aberrations in SF3B1 and EIF1AX
9 Uveal melanoma Mutually exclusive mutations in the Gaq pathway (GNAQ, GNA11, PLCB4, CYSLTR2); BAP1, SF3B1, and EIF1AX mutations during progression

Ferrara G, Argenziano G. The WHO 2018 Classification of Cutaneous Melanocytic Neoplasms: Suggestions From Routine Practice. Front Oncol 2021;11:675296.


Melanocytoma als term voor atypische naevi en melanocytaire proliferaties
De term melanocytoma wordt inmiddels ook gebruikt voor entiteiten die voorheen werden aangeduid als MELTUMP (melanocytic tumor of uncertain malignant potential) of SAMPUS (superficial atypical melanocytic proliferation of uncertain significance), of IAMP (intraepidermal atypical melanocytic proliferation). In deze laesies is vaak de MAPK pathway geactiveerd, maar ze bevatten vaak ook multipele andere pathogene mutaties. In de WHO Classification of Skin Tumors wordt de term low-grade of highgrade melanocytoma geadviseerd.

Pigmented epithelioid melanocytomas (PRKAR1A inactivated melanocytoma)
Pigmented epithelioid melanocytoma is een laag-gradige melanocytaire tumor opgebouwd uit een mix van epitheloide en spoelvormige melanocyten. De laesies zijn sterk gepigmenteerd en bevatten vele melanofagen. Tot deze entiteit wordt ook gerekend de epithelioide blue nevus geassocieerd met het Carney complex, en het animal-type melanoma. Bij het Carney complex is er een mutatie in de alpha 1 regulatory subunit van proteine kinase A (PRKAR1A). In het pigmented epithelioid melanocytomas is PRKAR1A meestal geïnactiveerd. Deze melanocytomen gedragen zich benigne. Er kunnen wel melanocytaire cellen worden gevonden in de lymfklieren.

Deep penetrating melanocytomas (beta-catenin activated melanocytomas)
De term deep penetrating nevus is geïntroduceerd door Helwig et al. in 1989 voor een donkerbruin of blauwig doorschemerende naevus, sterk lijkend op een melanoom, meestal in de hoofdhals regio of op de romp gelokaliseerd. De naevi bestaan uit nesten van melanocyten met een gevacuoliseerd gepigmenteerd cytoplasma, die diep doordringen in de reticulaire dermis, vaak omgeven door vele melanofagen en een lymfocytair infiltraat. Ze kunnen lijken op een Spitz naevus of een blue nevus. Maar blue naevi hebben een mutatie in de G alpha Q pathway, en de deep penetrating nevus niet. Deep penetrating naevi hebben vaak mutaties in BRAF, MAP2K1, of HRAS die de MAPK pathway activeren, en daarnaast ook mutaties in CTNNB1 waardoor de beta-catenin pathway wordt geactiveerd. Vandaar de voorgestelde naam beta-catenin-activated melanocytoma.

BAP1-inactivated melanocytoma
BAP1-inactivated melanocytomas zijn gepigmenteerde, roze of huidkleurige bolronde papels, soms ontstaan in een pre-existente naevus. Histologisch bestaan ze uit epithelioide melanocyten van variabele grootte met een glazig amphophilic aankleurend cytoplasma (zowel eosinofiel als basofiel aankleurend) met excentrische nuclei. Vaak zijn er meerdere mitosen, en een lymfocytair infiltraat. De laesies ontstaan door inactivatie van de tumor suppressor BAP1, vaak in combinatie met BRAF of NRAS mutaties. Ze kunnen voorkomen in het kader van het BAP1-geassocieerd tumor sydroom.


Referenties
1. Ferrara G, Argenziano G. The WHO 2018 Classification of Cutaneous Melanocytic Neoplasms: Suggestions From Routine Practice. Front Oncol 2021;11:675296. PDF
2. Yeh I. New and evolving concepts of melanocytic nevi and melanocytomas. Mod Pathol 2020;33(Suppl 1):1-14. PDF
3. Bobos M. Histopathologic classification and prognostic factors of melanoma: a 2021 update. Ital J Dermatol Venerol 2021;156(3):300-321. PDF
4. Elder DE, Bastian BC, Cree IA, Massi D, Scolyer RA. The 2018 World Health Organization Classification of Cutaneous, Mucosal, and Uveal Melanoma: Detailed Analysis of 9 Distinct Subtypes Defined by Their Evolutionary Pathway. Arch Pathol Lab Med 2020;144(4):500-522. PDF
5. Yeh I, Bastian BC. Melanoma pathology: new approaches and classification. Br J Dermatol 2021;185(2):282-293. PDF
6. Alomari AK, Harms PW, Andea AA, Warren SJ. MAP2K1-mutated melanocytic tumors have reproducible histopathologic features and share similarities with melanocytic tumors with BRAF V600E mutations. J Cutan Pathol 2023;50(12):1083-1093. PDF
7. Linos K. One step at a time: Melanocytic differentiation in fusion-driven cutaneous neoplasms. J Cutan Pathol 2023;50(12):1116-1118. PDF
8. Urso C. Spitz Tumors and Melanoma in the Genomic Age: A Retrospective Look at Ackerman's Conundrum. Cancers (Basel) 2023;15(24):5834. PDF
9. Vermariën-Wang J, Doeleman T, van Doorn R, Mooyaart AL, Blokx WAM, Schrader AMR. Ambiguous melanocytic lesions: A retrospective cohort study of incidence and outcome of melanocytic tumor of uncertain malignant potential (MELTUMP) and superficial atypical melanocytic proliferation of uncertain significance (SAMPUS) in the Netherlands. J Am Acad Dermatol 2023 Mar;88(3):602-608. PDF
10. de la Fouchardiere A, Blokx W, van Kempen LC, Luzar B, Piperno-Neumann S, Puig S, Alos L, Calonje E, Massi D; ESP Dermatopathology Working Group; EORTC Melanoma Group; EURACAN. ESP, EORTC, and EURACAN Expert Opinion: practical recommendations for the pathological diagnosis and clinical management of intermediate melanocytic tumors and rare related melanoma variants. Virchows Arch 2021;479(1):3-11. PDF
11. Varey AHR, Williams GJ, Lo SN, Taing CY, Maurichi A, Santinami M, Scolyer RA, Thompson JF. Clinical management of melanocytic tumours of uncertain malignant potential (MelTUMPs), including melanocytomas: A systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023;37(5):859-870. PDF


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

06-02-2024 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



Diagnosecodes:
ICD10 D22.9 Melanocytaire naevi, niet gespecificeerd: Spitz naevus (epitheloid en spoelcelnaevus)
ICD10 D22.9 Melanocytic naevi, unspecified: Spitz nevus (epithelioid and spindle cell nevus)
SNOMED 254811006 Epithelioid and spindle cell nevus
DBC 15 spacer Naevi (alle vormen)

ICD10 D48.5 Neoplasma met onzeker of onbekend gedrag van huid: Spitz tumor of uncertain malignant potential (STUMP)
ICD10 D48.5 Neoplasm of uncertain or unknown behaviour of skin: Spitz tumor of uncertain malignant potential (STUMP)
SNOMED 723165007 Spitzoid neoplasm of uncertain malignant potential
DBC 15/14 spacer Naevi (alle vormen) / Maligne dermatosen

ICD10 C43.9 Maligne melanoom van huid, niet gespecificeerd: Spitz melanoma
ICD10 C43.9 Malignant melanoma of skin, unspecified: Spitz melanoma
SNOMED 403923002 Spindle cell malignant melanoma
DBC 14 spacer Maligne dermatosen

ICD10 D48.5 Neoplasma met onzeker of onbekend gedrag van huid: melanocytic tumor of uncertain malignant potential (MELTUMP)
ICD10 D48.5 Neoplasm of uncertain or unknown behaviour of skin: melanocytic tumor of uncertain malignant potential (MELTUMP)
SNOMED 783219005 Melanocytic tumor of uncertain malignant potential
DBC 15/14 spacer Naevi (alle vormen) / Maligne dermatosen

ICD10 D48.5 Neoplasma met onzeker of onbekend gedrag van huid: superficial atypical melanocytic proliferation of uncertain significance (SAMPUS)
ICD10 D48.5 Neoplasm of uncertain or unknown behaviour of skin: superficial atypical melanocytic proliferation of uncertain significance (SAMPUS)
SNOMED 399956005 Melanocytic neoplasm
DBC 15/14 spacer Naevi (alle vormen) / Maligne dermatosen

ICD10 D48.5 Neoplasma met onzeker of onbekend gedrag van huid: pigmented epithelioid melanocytoma
ICD10 D48.5 Neoplasm of uncertain or unknown behaviour of skin: pigmented epithelioid melanocytoma
SNOMED 789445008 Pigmented epithelioid melanocytoma
DBC 15/14 spacer Naevi (alle vormen) / Maligne dermatosen