Mycosis fungoides is een oude maar internationaal nog veel gebruikte naam voor de meest voorkomende variant van het cutane T-cel lymfoom. Zie voor een overzicht van de verschillende T-cel en B-cel lymfomen onder cutane lymfomen. Van de cutane T-cel lymfomen is 54-72% mycosis fungoides (MF) of Sézary syndroom (SS). De incidentie van MF en SS samen is circa 0.3-1.0 per 100.000 inwoners per jaar. Het komt vooral op oudere leeftijd voor (55-60 jaar). Mycosis fungoides kan 3 klinische stadia doorlopen: eczemateus (erythemato-squameuze, soms wat atrofische plekken, frequent in zwembroekgebied), meer geïnfiltreerde rode tot roodbruine, soms guirlande of hoefijzervormige plaques en tenslotte tumoren, die kunnen ulcereren. Er kan transformatie naar een grootcellig T-cel lymfoom en/of uitbreiding naar extracutane lokalisaties (perifere lymfklieren, viscerale organen) optreden. De kans daarop varieert van circa 2% bij stadium IA (T1, beperkte patches en plaques) tot circa 40% bij stadium IIB (T3, tumoren). Mycosis fungoides kan beginnen als vage eczeemachtige plekken waarop klinisch en histologisch geen diagnose is te stellen. Het kan jaren duren (10 jaar of langer) voordat duidelijk wordt dat een dermatitis vanaf het begin mycosis fungoides was. Mycosis fungoides kan ook overgaan in een erytrodermie.



Naast de klassieke MF bestaan er meerdere klinische varianten, zoals erytrodermische, gehypopigmenteerde, gehyperpigmenteerde, bulleuze / vesiculeuze, poikiloderma type, folliculotrope, syringotrope, granulomateuze, granulomatous slack skin (GSS) type, pagetoide reticulosis (Woringer-Kolopp) type, en symptoomloze MF. De meeste van die klinische subtypen gedragen zich hetzelfde als de klassieke MF en worden niet apart geclassicifeerd in de WHO-EORTC classification. Folliculotrope MF wordt wel apart geclassificeerd, net als pagetoide reticulosis en granulomatous slack skin (GSS), omdat deze varianten een ander klinisch beloop en prognose hebben dan de klassieke MF. Circa 10% van de MF is folliculotroop. Granulomatous slack skin en pagetoide reticulosis zijn zeer zeldzaam. Mycosis fungoides is een vorm van cutaan T-cel lymfoom (CTCL) met meestal een gunstig verloop. Er bestaan ook agressieve varianten van het CTCL met een slechte prognose, zie onderstaande tabel:




PA:
Histologisch ziet men atypische CD4-positieve T-cellen met hyperchromatische en sterk geïndenteerde (cerebriforme) kernen in de epidermis (epidermotropie). Zie onderstaande voorbeelden (klik op de thumbnails om in te zoomen).



Stagering:
Mycosis fungoides wordt op basis van het TNM classificatie systeem, met als toevoeging de B voor betrokkenheid van het bloed ingedeeld in early stage mycosis fungoides (stadium IA, IB, en IIA), en advanced stage mycosis fungoides (stadium IIB, IIIA, IIIB, IVA en IVB). Zie onderstaande tabel.




Diagnostiek:
- Fotografisch vastleggen van de afwijkingen.
- Biopt. Liefst twee 4 mm biopten uit een geïndureerd gebied (nates vaak geschikt). Voor HE, immunohistochemische kleuringen, fenotypering van het infiltraat, en klonaliteitsonderzoek (PCR, T-cel receptor DNA-rearrangement).
- Lichamelijk onderzoek (beschrijving van het klinische type (erythematosquameuze laesies, plaques of tumoren), grootte en aantal van de laesies, inschatten percentage van het lichaamsoppervlak, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, oedeem, etc.).
- Lymfklieren: indien vergrote lymfklier aanwezig dan excisie (geen punctie) voor histologisch onderzoek. De klier vers naar PA sturen, niet in formaline zodat de patholoog de klier kan opsnijden en verdelen in wat nodig is (formaline, vriescoupes, DNA-rearrangement).
- Afbeeldend onderzoek: X-thorax (vraagstelling: noduli of infiltraten in longparenchym, pleura-exsudaat, mediastinale of hilaire klieren?), Echo lymfklierstations oksels en liezen (vraagstelling: pathogeen vergrote lymfklieren?), CT-scan abdomen (facultatief bij vroege MF), PET-CT scan (positron emission tomography (PET)-computer tomography (CT) bij verdenking op advanced MF.
- Bloed onderzoek: Leukocyten, Leukocytendifferentiatie, trombocyten, BSE, Hb. Immunofenotypering (CD3, CD4, CD8, CD20, kappa, lambda, CD4/CD8 ratio). Klonaliteits onderzoek (PCR, TCR gen rearrangement onderzoek). Na, K, Ca, ALAT, ASAT, LDH, alk fosfatase, G-GT), kreat, totaal eiwit, eiwitspectrum. Sézary cellen in het perifere bloed (5 ml EDTA insturen naar speciële hematologie), na lysis v.d. erytrocyten worden met monoclonalen gelabelde lymfocyten inclusief Sézarycellen geteld in de FACS.
- Beenmerg (crista biopsie): alleen bij morfologische afwijkingen in het perifere bloed.


Therapie:
De behandelingen voor mycosis fungoides worden vaak onderverdeeld in lokale therapie (uitwendige therapieën, skin directed therapies), waartoe ook de lichttherapie behoort, en systemische therapie.

Lokale therapieën (skin directed therapies):
Uitwendige therapieën worden vooral toegepast bij early stage mycosis fungoides (stadium IA, IB, en IIA), maar kunnen ook bij advanced stage mycosis fungoides (stadium IIB, IIIA, IIIB, IVA en IVB) worden toegepast om de symptomen te verlichten. Ze kunnen dus in elk stadium worden gebruikt, maar zijn minder geschikt als het aangedane oppervlak erg groot is, of als de patiënt niet in staat is om alles zelf in te smeren, of om in een lichtcabine te gaan staan 2-3 keer per week. Daarnaast zijn niet alle lokale therapieën in elk land beschikbaar.

Lokale corticosteroïden
Lokale corticosteroïden klasse III-IV zijn effectief bij mycosis fungoides. De steroïden verminderen symptomen zoals roodheid, schilfering, zwelling, jeuk en het T-cel infiltraat in de huid neemt af maar het heeft geen blijvend effect, de klonale T-cel populatie zal altijd weer terugkeren in de epidermis omdat lymfocyten geprogrammeerd zijn om daar naar toe te gaan (epidermotropisme). Langdurig gebruik is nodig en daar zijn bijwerkingen aan verbonden zoals atrofie, striae, en bij grote oppervlakten ook bijnierschors insufficiëntie. De overall response rate is 94% in stadium IA en 82% in stadium IB.

Imiquimod en resiquimod
Imiquimod (Aldara) is een toll-like receptor-7 (TLR) agonist met antivirale en anti-tumor eigenschappen. Aanbrengen op de huid induceert een lokaal verhoogde productie van interferon alfa, TNF alfa, IL-1 en IL-6 en ook apoptosis en celdood van tumorcellen. In case series is een positief effect (overall response rate 80%) beschreven bij MF stadium IA-IIB. Er kunnen forse bijwerkingen ontstaan, vooral lokale reacties (erytheem, irritatie, jeuk, pijn, ulceratie) maar ook griepachtige verschijnselen, vooral in de eerste weken. En bij een groot oppervlak is het niet praktisch en vrij kostbaar. Resiquimod (0.03% en 0.06% gel, Galderma) is een krachtige TLR-7 en TLR-8 agonist en induceert de productie van IFN-a, IL-12, en IL-15. Het product bevindt zich nog in de fase van klinische trials.

Stikstof mosterd preparaten
Mechlorethamine (nitrogenmustard) applicatievloeistof, lotion of gel is een lokaal preparaat dat al sinds de jaren 50 wordt gebruikt, met name bij early stage mycosis fungoides (stadium IA, IB, en IIA). De overall response rate is circa 58%. Mechlorethamine is een cytotoxische alkylerende stof die rechtstreeks celdood (apoptosis) van maligne lymfocyten veroorzaakt. De applicatievloeistof is zelf te maken door 10 mg stikstofmosterd op te lossen in 40-60 ml kraanwater. Hiermee wordt de gehele huid m.b.v. een gaasje en handschoenen, of een kwast behandeld. De apotheek kan een magistrale zalfbereiding maken (10 mg Mustine HCl, 1 ml abs alcohol, 90 gr eucerine anhydricum). Voorheen was de grondstof mechlorethamine(Mustargen, ampul à 10 mg) erg goedkoop, maar inmiddels heeft de fabrikant de prijs vertienvoudigd. In Nederland is een commercieel preparaat beschikbaar, Ledaga gel (chloormethine hydrochloride 160 μg/g), dat echter extreem duur is (408 euro per 15 g). In de VS is ook een commercieel preparaat beschikbaar, 0.02% mechlorethamine gel (Valchlor), dat door de FDA is goedgekeurd voor stadium IA, IB en IIA mycosis fungoides. In de VS is de prijs van 60 g Valchlor gel circa 5.500 dollar. Het nadeel van de stikstofmosterd preparaten is dat ze vaak irritatie en contactallergie veroorzaken. Dit kan wel weer worden teruggebracht door het te combineren met corticosteroïden. Ook bij het personeel dat het aanbrengt kan contacteczeem ontstaan. In sommige landen wordt ook nog carmustine oplossing (2 mg/ml, maximaal 60 mg per dag) gebruikt bij stadium IA en IB MF. Carmustine (bis-chloroethyl-nitrosourea; BCNU) is ook een alkylerend celdodend preparaat. Ook carmustine veroorzaakt irritatie en contacteczeem en bij gebruik op grote oppervlakten kan ook beenmergdepressie optreden.

Lokale retinoïden
Bexaroteen is een retinoïd X receptor agonist. Het is niet precies bekend hoe het werkt, maar het induceert apoptose in atypische lymfocyten. Bexarotene 1% gel (Targretin gel) is door de FDA goedgekeurd voor stadium IA en IB mycosis fungoides. In Nederland is de gel niet geregistreerd. Bexarotene gel moet in de eerste week om de dag worden aangebracht, daarna elke dag, en vervolgens geleidelijk ophogen tot 4 x per dag. Bexaroteen (Targretin) wordt ook systemisch toegepast bij cutaan T-cel lymfoom. De overall response rate van bexarotene gel in stadium IA-IIA MF was 63%.
Tazarotene bindt aan de retinoic acid receptors (RAR)-b en RAR-g en heeft anti-inflammatoire en anti-proliferatieve effecten. In kleine studies is effect beschreven van tazarotene 0.1% crème of gel om de dag aangebracht in de eerste 2 weken en daarna elke dag gedurende 6 maanden. Tazarotene 0.1% crème is in Nederland niet geregistreerd. Het kan wel worden gemaakt als magistrale bereiding, of besteld in het buitenland (Tazorac crème (tazarotene 0.1%), tube à 30 g).

Lichttherapie (fototherapie)
Lichttherapie met UVB of PUVA 2-3 keer per week is een belangrijke behandeling voor mycosis fungoides. Het wordt toegepast als monotherapie bij early stage mycosis fungoides (stadium IA, IB, en IIA), en in combinatie met systemische therapie ook bij advanced stage mycosis fungoides (stadium IIB, IIIA, IIIB, IVA en IVB). PUVA therapie werkt iets beter dan UVB-therapie. PUVA dringt dieper door in de huid dan UVB en is daarom geschikter bij patiënten met dikkere laesies (plaque stadium MF), donkere huid, of folliculotrope MF. Het is minder geschikt voor tumorstadium MF. Het nadeel van PUVA is dat er psoralenen moeten worden ingenomen van te voren. Deze kunnen misselijkheid en andere maagdarmklachten veroorzaken. En de huid blijft nog lang gevoelig voor zonlicht, dus naar buiten zonder zonbescherming kan niet op behandeldagen. Verder zijn de psoralenen steeds moeilijker te verkrijgen. De producenten zijn om commerciële redenen gestopt met levering aan Nederland, daarom is er nu geen 8-methoxypsoraleen meer geregistreerd in Nederland. Hierdoor zijn er ook problemen met de vergoeding ontstaan. Vergoeding moet worden aangevraagd bij de zorgverzekeraar, en 8-methoxypsoraleen moet worden geïmporteerd uit het buitenland door de apotheek, die daarvoor een artsenverklaring nodig heeft. Er kan uit Duitsland Meladinine (8-methoxypsoraleen, 8-MOP) worden geïmporteerd (Galderma Duitsland), of uit België Mopsoralen (methoxsaleen 10 mg) tabletten (Kela Pharma België).

R/ Meladinine (8-methoxypsoraleen (8-MOP)) 2 uur voor de UV-A-belichting toedienen. De dosering is 0.6 mg/kg. Bij lichaamsgewicht 30-50 kg: 20 mg; 51-65 kg: 30 mg; 66-80 kg: 40 mg; 81-90 kg: 50 mg.

Lichttherapie wordt 2 of 3 keer per week gegeven in opklimmende doseringen, afgestemd op het huidtype. Bij MF wordt er doorgegaan totdat er klinisch resultaat (100% remissie) optreedt. Dit kan langer duren (2-4 maanden) dan bij lichttherapie voor atopisch eczeem of psoriasis. Het advies is om na deze clearance phase vervolgens niet meteen te stoppen maar nog 1-3 maanden door te gaan in dezelfde frequentie en dosis (consolidation phase). Om een zo groot mogelijk gedeelte van de maligne T-lymfocyten uit te schakelen. Daarna is het advies om door te gaan in een lagere frequentie, bijvoorbeeld 1 keer per week, als onderhouds fase (maintenance phase). Lichttherapie kan goed worden gecombineerd met retinoïden (bexaroteen) en met interferon alfa 2a.

Onderstaande belichtings-schema's komen uit Olsen EA, et al. Guidelines for phototherapy of mycosis fungoides and Sézary syndrome: A consensus statement of the United States Cutaneous Lymphoma Consortium. J Am Acad Dermatol 2016;74(1):27-58. In Nederlandse centra circuleren ook andere schema's, die al lang gebruikt worden maar waarvan de bron niet duidelijk is: zie PUVA therapie belichtingsschema en UVB therapie belichtingsschema.



Er kunnen contra-indicaties zijn voor lichttherapie, zoals fotosensitieve aandoeningen, gebruik van fototoxische of fotoallergische medicatie, claustrofobie, zwangerschap en lactatie (alleen bij PUVA-therapie). Een voorgeschiedenis van melanoom of multipele non-melanoma skin cancers is een relatieve contra-indicatie. Bijwerkingen zijn verbranding, jeuk, ontwikkeling van PUVA lentigines, zonschade aan de huid (photo-aging, actinische schade, vooral bij PUVA therapie) en bij langdurige toepassing het ontstaan van huidkanker en voorstadia daarvan.

In case reports zijn ook nog andere varianten van ‘lichttherapie’ bij mycosis fungoides beschreven: Excimer laser (monochromatic excimer light (308 nm)) voor gelokaliseerde MF, UVA1-fototherapie, en PDT (PhotoDynamic Therapy).

Radiotherapie
Twee soorten radiotherapie worden gebruikt bij mycosis fungoides: conventionele radiotherapie en electron beam therapie. Conventionele radiotherapie kan worden gebruikt bij MF gelokaliseerd in een beperkt gebied, en kan dan curatief zijn. Radiotherapie in doses van of 8-12 Gy, soms hoger, worden ook palliatief gebruikt, voor het bestralen van bepaalde gebieden, bijvoorbeeld tumoren, of handen en voeten. Electron beam therapie is een goede behandeling voor MF, met name de behandeling waarbij het gehele lichaam wordt bestraald (total skin electron beam therapy (TSEBT)). Moderne bestralingsapparatuur heeft software waarmee het gehele lichaamsoppervlak gelijkmatig kan worden bestraald. Hierbij worden doseringen tot 36 Gy gebruikt. Er wordt ook geëxperimenteerd met lagere doses (10-12 Gy). De bijwerkingen van radiotherapie hangen af van de gebruikte dosis en zijn erytheem, oedeem, ontvellingen, ulceraties, alopecia, en nageldystrofie. Een andere techniek, met conventionele radiotherapie, is de total skin helical tomotherapy (TSHT). Hierbij wordt een patiënt liggend op bed van alle kanten bestraald met doseringen tot 12 Gy.

Systemische therapie:
Systemische medicatie wordt vooral ingezet bij advanced stage mycosis fungoides (stadium IIB, IIIA, IIIB, IVA en IVB), maar soms ook bij early stage mycosis fungoides die onvoldoende reageert op uitwendige therapie. Systemische en uitwendige therapieën kunnen ook worden gecombineerd.

Methotrexaat
Methotrexaat (MTX) in dosering van 5-25 mg kan worden toegepast bij MF, als monotherapie of in combinatie met bexarotene of interferon alfa 2a. Er is weinig onderzoek gedaan naar MTX. Er zijn overall response rates beschreven van 33% bij T2 (IB, patches of plaques op meer dan 10% van het lichaamsoppervlak), en 58% bij T4 (IIIA en IIIB, erytrodermie).

Bexarotene
Bexaroteen (Targretin) is geregistreerd voor advanced stage mycosis fungoides en kan worden voorgeschreven als minimaal 1 andere systemische therapie niet werkzaam was. De overall response rate is 45%. De begindosering is 1 dd 300 mg/m² lichaamsoppervlak. Bij tekenen van toxiciteit wordt de dosis verminderd tot 1 dd 200 of 100 mg/m². Een gemiddeld volwassen persoon met een oppervlak van 1.8 m² heeft 7 capsules van 75 mg nodig, de prijs daarvan is circa 2600 euro per maand. Neotigason (acitretine), een ander retinoïd is waarschijnlijk ook werkzaam, maar daar zijn weinig studies mee uitgevoerd en het is niet geregistreerd voor MF. Een studie uit 2013 rapporteert een overall response rate van 59% voor acitretine (1 dd 25 mg). De prijs daarvan is circa 68 euro per maand. Retinoïden kunnen goed worden gecombineerd met PUVA therapie (Re-PUVA).

Interferon
Sinds 1984 is bekend dat interferon effectief is bij mycosis fungoides en Sezary syndroom. De eerste studies zijn uitgevoerd met drie types recombinant interferon (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gamma), die allemaal werkzaam bleken te zijn. Overall response rates tot 80% zijn gerapporteerd (sterk dosis afhankelijk). Tegenwoordig wordt vooral pegylated interferon alfa 2a toegepast, de recombinant interferonen zijn in veel landen van de markt gehaald. PEG-interferon alfa 2a is ook in Nederland beschikbaar (Pegasys (PEG-interferon alfa 2a) injectievloeistof '135' (270 μg/ml; pen à 0.5 ml, wegwerpspuit à 0.5 ml). PEG-interferon alfa 2a is in Nederland niet geregistreerd voor mycosis fungoides (het is geregistreerd voor chronische hepatitis B en C), maar het wordt wel off-label toegepast bij MF. De dosering voor MF is 135 μg (1 pen) per week, subcutaan in buik of dij. Een wegwerpspuit kost circa 150 euro (600 euro per maand). Het kan zo nodig ook hoger worden gedoseerd (180 μg per week). De behandeling met interferon kan bijwerkingen veroorzaken zoals griepachtige verschijnselen, vermoeidheid, verhoogde leverenzymen, leukopenie, trombocytopenie, anemie, en mogelijk ook depressie, aritmieën, en schildklierafwijkingen. Interferon kan goed worden gecombineerd met PUVA therapie, en met retinoïden (bexaroteen).

Chemotherapie
Bij therapie resistente advanced stage mycosis fungoides is het soms nodig om chemotherapie te geven. Methotrexaat (zie boven) is ook een vorm van chemotherapie. Het kan in een lage dosis worden voorgeschreven (5-25 mg) maar ook in hoge cytostatische dosis (20-75 mg). Een andere vorm van chemotherapie bij MF is de CHOP kuur, die ook bij non-Hodgkin lymfoom wordt gebruikt. CHOP staat voor Cyclophosphamide-Hydroxydaunorubicin-Oncovin-Prednisolone (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison). Er zijn ook weer nieuwere chemotherapeutica bijgekomen, met een gunstiger werking-bijwerkingen profiel, zoals pegylated liposomaal doxorubicine en gemcitabine. Goede resultaten (overall response rate 40%) zijn bereikt met 20 mg/m² liposomaal doxorubicine 1 keer per 3 weken gedurende 6 maanden bij advanced stage MF (IIB, IVA, IVB), en met gemcitabine kuren bij stadia IIB t/m IVB. Chloorambucil in een dosering van 2-6 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison (10-20 mg), oorspronkelijk door Winkelmann beschreven als een optie bij Sezary syndroom, is mogelijk ook een optie bij advanced stage MF. Pentostatin is een adenosine deaminase inhibitor met selectieve toxiciteit voor lymfocyten. Het is op kleine schaal toegepast bij CTCL en Sezary syndroom, met overall response rates van 14-71%. Bendamustine is een stikstofmosterd verbinding voor intraveneus gebruik. Het is geregistreerd voor B-cell non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie, maar ook geprobeerd bij CTCL met een overall response rate van 50%. Ook goede overall response rates (69%) zijn beschreven bij monochemotherapie met etoposide in een lage dosering. Pralatrexate is een nieuwe anti-tumor foliumzuur analoog, met een veel krachtigere celgroei remming dan methotrexaat. Het is in de VS en Japan geregistreerd voor therapie-resistent CTCL, maar niet in Europa. In studies waarin het gegeven werd in een hoge dosis van 30 mg/m² per week gedurende 6-7 weken waren er veel bijwerkingen. In een lagere dosis van 15 mg/m² per week gedurende 3-4 weken waren de bijwerkingen acceptabel en werd een overall response rate van 45% gezien bij patiënten met therapie-resistente MF/SS, en primair cutaan anaplastisch grootcellig T-cel lymfoom.

Targeted therapies
Denileukin diftitox is een recombinant eiwit bestaande uit interleukine 2 gekoppeld aan het catalytisch domijn van diphtherie toxine. Het kan doelgericht cellen uitschakelen die een IL-2 receptor aan het oppervlak hebben. Denileukin diftitox is onderzocht in fase III klinische trials bij CTCL maar is niet op de markt gebracht.
Alemtuzumab is een gehumaniseerd recombinant IgG1 monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52 cell surface glycoprotein. CD52 komt voor op normale en maligne T- en B-lymfocyten. Alemtuzumab is niet geregistreerd voor mycosis fungoides, wel voor multipele sclerose. De dosering voor MF is 30 mg i.v. 3 keer per week. De prijs voor een flacon van 12 mg alemtuzumab (Lemtrada) is 7322 euro, dat zou neerkomen op 65.000 euro per week. Er zijn ook schema’s van 15 mg om de dag gebruikt. In hoge doseringen is het immunosuppressief, opportunistische infecties zijn de belangrijkste bijwerking. Het is vooral geschikt voor de erytrodermische stadia (T4) en bij bloed betrokkenheid (B1). De overall response rate is 50%.
Brentuximab vedotin is een conjugaat tussen een geneesmiddel (monomethyl auristatin E, een microtubuli-disrupting agent) en een antilichaam (anti-CD30 IgG1). Na opname in CD30 positieve cellen kan de verbinding tussen beide makkelijk worden opgelost door intracellulaire proteasen en komt het cytotoxische monomethyl auristatin E vrij in de cel. Het is in studies toegepast bij diverse varianten van CTCL, met name CD30+ lymfomen, maar ook bij mycosis fungoides en Sezary syndroom, met een overall response rate van 70%. Brentuximab vedotin was aanvankelijk alleen geregistreerd voor therapieresistent CD30 positief Hodgkin lymfoom. Inmiddels is het ook geregistreerd voor CD30-positief CTCL, na ten minste één eerdere systemische therapie, en voor systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom (sALCL), in combinatie met cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (CHP-kuur). Het kan toxische bijwerkingen hebben zoals perifere neuropathie, neutropenie, vermoeidheid, misselijkheid, alopecia. De dosering is 1.8 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken als i.v. infusie gedurende 30 min, in totaal 16 keer. De kosten zijn circa 13.600 euro per maand.
Mogamulizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de CC chemokine receptor 4 (CCR4) op tumorcellen van adult T-cell leukaemia / lymphoma (ATLL) en andere T-cel lymfomen. Het monoclonaal heeft antibody-dependent cell-mediated cytotoxic (ADCC) activiteit. Mogamulizumab is in klinische trials toegepast bij therapieresistente, vaak leukemische varianten van CTCL en had daarbij een overall response rate van 38%. Mogamulizumab (Poteligeo) is in Nederland geregistreerd voor mycosis fungoides en Sezary syndroom. De dosering is 1 mg/kg lichaamsgewicht als i.v. infusie gedurende ten minste 60 minuten, wekelijks op dag 1, 8, 15 en 22 van de eerste cyclus van 28 dagen. Gevolgd door 1 mg/kg tweewekelijks op dag 1 en 15 van elke daaropvolgende cyclus van 28 dagen. De behandeling wordt voortgezet zolang als het goed gaat en verdragen wordt. De belangrijkste bijwerkingen zijn misselijkheid, diarree, obstipatie, stomatitis, vermoeidheid, perifeer oedeem, koorts, infecties, infusiegerelateerde reacties, hoofdpijn, geneesmiddelenerupties, anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, hypothyroïdie, braken, bovensteluchtweg infectie, stijging ALAT, ASAT, AF, daling lymfocyten. Soms (acute) hepatitis, tumorlysis syndroom. De kosten zijn circa 23.500 euro per maand.

Extracorporele fotochemotherapie (fotoferese)
Extracorporele fotoferese is een techniek waarbij middels een katheter in de arteria femoralis bloed wordt afgetapt en naar een fotoferese apparaat (Therakos) wordt geleid. Daar komt het in een centrifuge die continu serum, leukocyten en erytrocyten scheidt. Serum en erytrocyten gaan terug naar de patiënt. De leukocytenfractie wordt vanuit de centrifuge continu door een dunne plaat gespoeld die tussen PUVA lampen hangt, en er wordt een psoraleen (methoxypsoraleen, 8-MOP) aan toegevoegd. De buiten het lichaam aan PUVA therapie blootgestelde lymfocyten, grotendeels in apoptose, worden ook weer teruggegeven aan de patiënt. Als indicaties voor extracorporele fotoferese worden genoemd mycosis fungoides, systemische sclerose, graft-versus-host disease, rejectie van getransplanteerde organen, en de ziekte van Crohn. Het is een kostbare behandeling, het fotoferese apparaat is duur, maar ook de disposables en de gebruikte psoraleenoplossing. Er zijn weinig bijwerkingen. In de publicaties over fotoferese bij cutaan T-cel lymfoom werd het steeds gecombineerd met andere therapieën zoals retinoïden, interferonen, PUVA therapie en andere behandelingen, daarom is er enige twijfel over de werkzaamheid van fotoferese bij CTCL.

Allogene stamcel transplantatie
Allogene stamcel transplantatie kan worden toegepast bij ernstige therapieresistente vormen van advanced stage mycosis fungoides. Omdat daarvoor het beenmerg van de patiënt eerst volledig plat wordt gelegd is er een hoge morbiditeit en mortaliteit van de behandeling. Daarom wordt dit alleen gedaan als er geen andere opties meer zijn. Er worden 5-jaarsoverlevingen van 46% gerapporteerd na allogene stamcel transplantatie. Autologe stamcel transplantatie is ook geprobeerd bij mycosis fungoides maar er ontstaan vaak snel weer recidieven, daarom wordt dit niet geadviseerd.

Histone deacetylase inhibitors
Histone deacetylases (HDAC) zijn enzymen die acetyl groepen van histonen afknippen, en een essentiële rol hebben bij DNA transcriptie. Histone deacetylase inhibitors hebben daarom tumor remmende eigenschappen. De FDA heeft 3 histone deacetylase inhibitors (vorinostat, romidepsin, en belinostat) goedgekeurd voor de behandeling van therapie-resistent of recidiverend cutaan T-cel lymfoom. De overall response rate is circa 30%. Deze middelen zijn nog niet geregistreerd in Europa.
Vorinostat is een pan-HDAC inhibitor en is in de VS goedgekeurd voor progressieve, persisterende of recidiverende CTCL die niet heeft gereageerd op 2 andere systemische middelen. In die categorie werd een overall response rate van 30% beschreven, bij stadium IB-IVA MF/SS.
Romidepsin remt klasse I en II HDACs en is door de FDA goedgekeurd bij therapie resistent CTCL niet reagerend op minimaal 1 andere systemische therapie. In die categorie (71% met advanced MF) werd een overall response rate van 34% beschreven, bij stadium IB-IVA MF/SS. Romidepsin hielp opvallend goed tegen jeuk.

Medicatie in ontwikkeling of in onderzoek
In ontwikkeling of in onderzoek (trialfase) voor toepassing bij CTCL zijn o.a. pralatrexate, lenalidomide, anti-CD158K, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, panobinostat, belinostat, quisinostat, resminostat, Resimmune, bortezomib, duvelisib, everolimus.

Aanbevelingen voor het maken van een keuze
In de Europese EORTC richtlijn CTCL uit 2017 worden per stadium aanbevelingen gedaan voor de behandeling.
Stadium IA, IB, en IIA: Expectatief (bij T1a), lokale corticosteroïden (T1a en T2a), UVB (vooral T1a en T2a), PUVA, lokale radiotherapie (bij gelokaliseerde MF en bij pagetoïde reticulosis), mechlorethamine. Tweede lijn opties zijn retinoïden (+PUVA), interferon alfa 2a (+PUVA), TSEB (vooral T2b), methotrexaat.
Stadium IIB: Retinoïden, interferon alfa 2a, TSEB, monochemotherapie (gemcitabine, pegylated liposomaal doxorubicine), methotrexaat, lokale radiotherapie. Tweede lijn opties zijn polychemotherapie (CHOP), allogene stamcel transplantatie.
Stadium IIIA en IIIB: Retinoïden, interferon alfa 2a, extracorporele fotoferese, methotrexaat, TSEB. Tweede lijn opties zijn monochemotherapie (gemcitabine, pegylated liposomaal doxorubicine), allogene stamcel transplantatie.
Stadium IVA en IVB: Chemotherapie (gemcitabine, pegylated liposomaal doxorubicine, CHOP en ander polychemotherapie schema’s, radiotherapie (TSEB en gelokaliseerd), alemtuzumab (vooral B2), allogene stamcel transplantatie.
Sezary syndroom: Extracorporele fotoferese (ECP), chlorambucil + prednison, retinoïden + ECP of PUVA, interferon alfa 2a + ECP of PUVA, methotrexaat.



Lokale therapie:
R/ Lokale corticosteroïden klasse III-IV.
R/ Lichttherapie (UVB, PUVA). PUVA-therapie kan worden gecombineerd met PEG interferon alfa2a of orale retinoïden.
R/ Stikstofmosterd (mechloorethamine, mitoxine, Mustine HCl, chloormethine) aanbrengen op de huid. De patiënt moet een bewustzijnsverklaring ondertekenen. Bereiding: 10 mg stikstofmosterd oplossen in 40-60 ml kraanwater. Hiermee de gehele huid m.b.v. een gaasje en handschoenen, of een kwast behandelen (niet bij de ogen). Ean alternatief is om alleen de aangedane huid te behandelen. De oplossing moet steeds vers gemaakt worden. Frequentie: beginnen met dagelijkse applicatie, bij goed resultaat kan dit minder worden (b.v. 1-3 x per week). Bij toxische reactie met lage concentratie doorgaan. Bij vermeende overgevoeligheid open plakproeven verrichten (verdunning 1:50, 1:500, 1:5000). De stikstofmosterd kan ook als zalf gegeven worden: 10 mg Mustine HCl, 1 ml abs alcohol, 90 gr eucerine anhydricum.
R/ Ledaga gel (chloormethine hydrochloride)160 μg/g), tube à 60 g (circa 1600 euro). Eénmaal daags een dunne laag gel op aangetaste delen van de (droge) huid aanbrengen en 5-10 min laten drogen. Het personeel dat stikstofmosterd bereid of aanbrengt moet zichzelf zeer goed beschermen.
R/ Aldara (imiquimod) crème, sachet à 250 mg (€ 4.85 per 250 mg). Voldoende crème (maximaal 1 sachet) 3x per week (bv. maandag, woensdag en vrijdag) voor het slapen gaan aanbrengen gedurende 4 weken. De crème als een dunne laag op de hele behandelplek aanbrengen en inwrijven totdat de crème is ingetrokken, circa 8 uur laten zitten, daarna verwijderen met water en (milde) zeep.
R/ Targretin gel (bexarotene 1% gel), in de eerste week om de dag aanbrengen, daarna elke dag, en vervolgens geleidelijk ophogen tot 4 x per dag. Niet in Nederland geregistreerd.
R/ Tazorac crème (tazarotene 0.1%), tube à 30 g). Tazarotene 0.1% crème of gel om de dag aanbrengen in de eerste 2 weken en daarna elke dag gedurende 6 maanden. Niet in Nederland geregistreerd. Het kan wel worden gemaakt als magistrale bereiding, of besteld in het buitenland.
R/ Totale huidbestraling met elektronen (TSEB 4-9 MeV electron beams) of oppervlakkige radiotherapie (50-145 kvp). Geïsoleerde tumoren reageren goed op lokale radiotherapie.

Systemische therapie:
R/ Neotigason (acitretine) 1 dd 25 mg. Kan worden gecombineerd met PUVA therapie (RE-PUVA).
R/ Targretin (bexaroteen) tab à 75 mg, 1 dd 300 mg/m² lichaamsoppervlak. Bij tekenen van toxiciteit wordt de dosis verminderd tot 1 dd 200 of 100 mg/m². Kan worden gecombineerd met PUVA therapie (RE-PUVA).
R/ methotrexaat 5-25 mg per week.
R/ Pegasys (PEG-interferon alfa 2a) injectievloeistof '135' (270 μg/ml; pen à 0.5 ml, wegwerpspuit à 0.5 ml). 1 maal per week 135 μg (1 pen of wegwerpspuit per week) subcutaan in buik of dij. Op de avond van de injectie kan koorts en malaise optreden. Dan 1000 mg paracetamol innemen. Labonderzoek voor starten, na 1 maand, en daarna 1 x per 3-4 maanden: BSE, Hb, Leuko’s, Leukodif, trombo’s, ery’s, TSH, T4, glucose, kreat, cholesterol, triglyceriden, ALAT, ASAT, GGT, AF, bilirubine. De behandeling pas starten indien het trombocytenaantal ≥ 90 × 10⁹/l is, het absolute neutrofielenaantal ≥ 1.5 × 10⁹/l is en de overige waarden (stabiel) binnen de normale grenzen liggen. Het farmacotherapeutisch kompas adviseert een consult oogarts voor volledig oogonderzoek voor het starten. Omdat in de lijst van mogelijke bijwerkingen veel oogklachten worden genoemd. In Leiden, waar de meeste MF patiënten worden behandeld met interferon, wordt dit in overleg met de oogartsen niet standaard gedaan, alleen een consult bij klachten. Bij teveel bijwerkingen een lagere dosering geven (90 μg per week). Indien toename ALAT ondanks dosisverlaging progressief, én klinisch significant is of gepaard gaat met verhoogde waarden van direct bilirubine, de therapie staken. De therapie ook staken bij leverdecompensatie en bij oncontroleerbare diabetes, hypo- of hyperglykemie. De hematologische veranderingen die kunnen optreden (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie en daling van hemoglobine), treden doorgaans binnen 2 weken op. Een voortschrijdende daling na 8 weken van therapie komt niet vaak voor. De daling is reversibel na verlaging van de dosis of afbreken van de therapie, waarbij bij de meerderheid van de patiënten de waarden terug zijn op de uitgangswaarden ca. 4-8 weken na het staken van de therapie.
R/ polychemotherapie: (CHOP kuren (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) en andere kuren). Systemische chemotherapie is bij CTCL beperkt tot de huid niet zinvol. Alleen bij extracutane lokalisaties en/of uitgebreide tumoren wordt chemotherapie gegegeven.
R/ pegylated liposomaal doxorubicine 20 mg/m² liposomaal doxorubicine 1 keer per 3 weken gedurende 6 maanden.
R/ chloorambucil 2-6 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison (10-20 mg).
R/ gemcitabine, pentostatin, bendamustine, etoposide.
R/ pralatrexate 15 mg/m² per week gedurende 3-4 weken. Niet in Nederland geregistreerd.
R/ alemtuzumab 30 mg i.v. 3 keer per week.
R/ Adcetris (brentuximab vedotin) 1.8 mg/kg eenmaal per 3 weken i.v. in 30 min, max 16 cycli. Geregistreerd voor CD30-positief cutaan T-cel lymfoom.
R/ Poteligeo (mogamulizumab) 1 mg/kg lichaamsgewicht als i.v. infusie gedurende ten minste 60 minuten, wekelijks op dag 1, 8, 15 en 22 van de eerste cyclus van 28 dagen. Gevolgd door 1 mg/kg tweewekelijks op dag 1 en 15 van elke daaropvolgende cyclus van 28 dagen. De behandeling wordt voortgezet zolang als het goed gaat en verdragen wordt.

R/ Extracorporele fotoferese.
R/ Allogene stamceltransplantatie.






Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.