NEUROFIBROMATOSE (ziekte van von Recklinghausen) home ICD10: Q85.0

Neurofibromatose is een erfelijk neurocutaan syndroom dat bij circa 1 op de 3000 mensen voorkomt. In Nederland zijn er circa 4000-6000 neurofibromatose patiënten. De meest voorkomende vorm (neurofibromatose type 1) wordt veroorzaakt door een mutatie in het NF1-gen dat codeert voor het eiwit neurofibromine. Neurofibromine remt het eiwit RAS en als het RAS-eiwit te actief is ontstaat ongelimiteerde celgroei. Het speelt ook een rol bij de uitwisseling van signalen tussen hersencellen. Hierdoor kunnen leer-, psychische-, gedrag- en motorische stoornissen optreden. NF wordt ook wel de ziekte van Von Recklinghausen genoemd, naar de Duitse arts Friedrich Daniel von Recklinghausen die als eerste de zogenaamde neurofibromatosis beschreef.

Het klinisch beeld is sterk wisselend, soms zijn maar een paar onderdelen van het syndroom aanwezig. De kenmerkende huidafwijkingen zijn neurofibromen, café au lait maculae, en axillary freckling. Naast gegeneraliseerde NF1 bestaat ook een zeldzame segmentale vorm (mosaïcisme). Er bestaan verschillende subtypen van neurofibromatose.


Indeling neurofibromatosis:
neurofibromatosis type 1 (NF-1: von Recklinghausen)
neurofibromatosis type 2 (NF-2: vestibulaire schwannomen)
neurofibromatosis type 3 (NF-3: mixed)
neurofibromatosis type 4 (NF-4: variant)
neurofibromatosis type 5 (NF-5: segmentale vorm, café-au-lait vlekken en/of neurofibromen)
neurofibromatosis type 6 (NF-6: alleen café-au-lait vlekken)
neurofibromatosis type 7 (NF-7: late onset)
overige neurofibromatosen, niet nader omschreven (NF-NOS):
   - segmentale NF1 (mosaïcisme)
   - autosomaal dominante geïsoleerd voorkomende café au lait vlekken
   - Watson syndroom
   - Schwannomatosis
   - Legius syndroom (neurofibromatosis type 1-like syndroom)



NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 (NF1) (von Recklinghausen) home ICD10: Q85.0

Neurofibromatosis type 1 (NF1) (von Recklinghausen) (OMIM 162200) is een syndroom gekenmerkt door aanwezigheid van café au lait maculae, tumoren uitgaande van het zenuwstelsel (neurofibromen bij NF1, Schwannomen bij NF2) en Lisch noduli. Autosomaal dominant, in ca de helft nieuwe mutatie, variabele expressie. De diagnose kan worden bevestigd met DNA-diagnostiek, dit kan in Rotterdam (zie formulier DNA-diagnostiek Erasmus).

Ook onderdeel van het syndroom kunnen zijn: macrocephalie, klein postuur, verminderde intelligentie, epilepsie, scoliose, en (zeldzamer) CZS-tumoren, spinale neurofibromen, sarcoma en rhabdomyosarcoma, pseudoarthrosis fibula (en tibia), aquaductstenose, gastrointestinale neurofibromen, nierarteriestenose, feochromocytoom, duodenumcarcinoom, congenitaal glaucoom, juveniel xanthogranuloom, leukemie en cerebrovasculaire incidenten.

Diagnostische criteria neurofibromatosis (2021):
A. Patiënten waarvan de ouders geen neurofibromatose hebben: aanwezigheid van twee of meer van de volgende symptomen:
B. Patiënten waarvan één van de ouders neurofibromatose heeft: aanwezigheid van één of meer van de volgende symptomen:

- 6 of meer café au lait vlekken (> 5 mm in doorsnee voor puberteit, > 15 mm na puberteit)
- axillary freckling: multipele axillaire of inguinale kleine café au lait vlekken (1-3 mm doorsnede)
Tenminste één van de twee typen pigmentvlekken (café au lait vlekken of axillary freckling) moeten bilateraal aanwezig zijn
- 2 of meer neurofibromen of 1 plexiform neurofibroom
- N. Opticus of chiasma-opticum glioom
- 2 of meer Lisch noduli: geel-bruine noduli < 2 mm (hamartomen) op de iris of 2 of meer choroid afwijkingen (bright, patchy nodules imaged by optical coherence tomography)
- specifiek primair botdefect (bijvoorbeeld dysplasie van het os sphenoidale, anterolateral verbuiging van de tibia, pseudoarthrose van één van de lange pijpbeenderen
- detectie van een heterozygote pathogene NF1 variant met een variant allel fractie van 50% in ogenschijnlijk normale weefsels zoals witte bloed cellen

Als er alleen café au lait macula en freckling aanwezig zijn dan is het meestal klassieke NF1, maar in zeldzame gevallen kan het een ander syndroom zijn waarbij café au lait macula aanwezig zijn, zols het Legius syndroom.
Dysplasie van het os sphenoidale wordt niet als apart symptoom meegeteld als er een ipsilateraal orbitaal plexiform neurofibroma aanwezig is dat al gescoord is.



Café au lait vlekken
Café au lait macula zijn egaal lichtbruin gepigmenteerde maculae (0.5-50 cm), niet exclusief voor NF indien minder dan 6. Eerste begin van de ziekte, komt ook (zelden) geïsoleerd voor. Bij > 80%, neemt toe tijdens eerste levensjaar. Overige manifestaties kunnen pas op oudere leeftijd volgen. Axillary freckling (multipele kleine café au lait macula in de oksels en liezen) komt voor bij circa 80%).

Cafe au lait macula Cafe au lait macula Cafe au lait macula
café au lait macula café au lait macula café au lait macula

Axillary freckling Axillary freckling Axillary freckling
axillary freckling axillary freckling inguinal freckling


Neurofibromen
Neurofibromen ontstaan later, na het 10e jaar. Bij 60-90%, Het zijn tumoren van spoelvormige cellen uitgaande van de zenuwkapsels, niet lokaal invasief. Dermale neurofibromen liggen in de dermis en epidermis, gaan uit van kleine huidzenuwen, zijn niet ingekapseld, mobiel, en kunnen eenvoudig verwijderd worden. Nodulaire neurofibromen gaan uit van de grote perifere zenuwen, zijn vaster aanvoelend, ingekapseld, kunnen neurologische symptomen geven door druk op de zenuwen waar ze aan gefixeerd zijn, en zijn moeilijker te verwijderen vanweg hun relatie tot de zenuwen.

Neurofibromatosis type 1 Neurofibromatosis type 1 Neurofibromatosis type 1
neurofibromen neurofibromen neurofibromen

Neurofibromatosis type 1 Neurofibromatosis type 1 Neurofibromatosis type 1
neurofibromen neurofibromen neurofibromen

Histologie neurofibroom Histologie neurofibroom Histologie neurofibroom, S100 kleuring
ingescande coupe (zoom) ingescande coupe (zoom) ingescande coupe (zoom)


Neurofibromen
Plexiforme neurofibromen
Tumoren uitgaande van perifere zenuwen, spoelvormige cellen, lokaal invasief. Komt voor bij circa 10%, ontstaat vaak pas rond 4-5e levensjaar. Kunnen ontaarden in een maligne sarcoom (2-5%). Er is een diffuse vorm (grote subcutane zwellingen, slecht afgrensbaar van de omgeving, moeilijk te verwijderen) en een nodulaire vorm.

Plexiforme neurofibromen Plexiforme neurofibromen Plexiforme neurofibromen
plexiforme neurofibromen plexiforme neurofibromen plexiforme neurofibromen


Beleid:
Eerste 2 jaar regelmatige controle op ontwikkeling plexiforme neurofibromen, glaucoom, botdefecten en pseudoarthrosis. Jaarlijkse controle (nieuwe lesies, bloeddruk). Aandacht voor leerachterstand en psychische gevolgen. Excisie van storende lasies. Biopt, MRI, PET-scan bij verdenking op plexiforme neurofibromen of maligne sarcoom. Er zit een bepaald verloop in de klachten die kunnen ontstaan (zie grafiek).

Vanuit de landelijke neurofibromatosis expertise centra wordt geadviseerd om patiënten die aan de klinische criteria lijken te voldoen door te verwijzen naar een klinisch geneticus. Die kan DNA onderzoek doen om de diagnose te bevestigen, maar ook de familie in kaart brengen en adviezen geven. Met name als er kinderen zijn of als er een kinderwens is, is dat belangrijk. Er zijn meer mogelijkheden dan voorheen, waaronder in vitro fertilisatie met embryoselectie, om nakomelingen te krijgen zonder het NF1 gen.

Beloop van neurofibromatosis
Zie ook www.neurofibromatose.nl.


Referenties
1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, et al.; International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC). Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med 2021;23(8):1506-1513. PDF




NEUROFIBROMATOSIS TYPE 2 (NF2) (Wishart) home ICD10: Q85.0

Neurofibromatosis type 2 (F2) (Wishart) (OMIM 101000) is zeldzamer, ook met café au lait vlekken en tumoren uitgaande van zenuwen, echter histologisch Schwannomen (S-100 kleuring). De meeste patiënten hebben tevens bilaterale n. acusticus neurinomen.

Diagnostische criteria:
- bilaterale vestibulaire Schwannomen (VS), of:
- NF2 in de familie plus eenzijdige VS, of:
- NF2 in de familie plus 2 of meer uit de volgende symptomen: meningeoom, glioom, Schwannoom, juveniele posterior subcapsulaire glasvocht troebeling, juveniel corticaal cataract.



SEGMENTALE NEUROFIBROMATOSIS TYPE 5 home ICD10: Q85.0

Segmentale neurofibromatose type 5 (NF5) is niet wezenlijk anders dan NF1, alleen in een distributie die dermatomaal is of volgens de Blaschko lijnen (mosaïcisme). Binnen het aangedane segment kunnen de afwijkingen ernstiger zijn dan bij het gewone type, maar de prognose is beter omdat de complicaties van NF1 zelden optreden.



WATSON SYNDROOM home ICD10: Q85.0

Het Watson syndroom (OMIM 193520) is een variant met café au lait vlekken, pulmonaire stenose, en verminderde intelligentie.



SCHWANNOMATOSIS home ICD10: D36.1

Schwannomatosis is het geïsoleerd voorkomen van multipele Schwannomata (neurilemmoma), zonder aanwijzingen voor NF2.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

31-12-2023 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



Diagnosecodes:
ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne)
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant)
SNOMED 19133005 Neurofibromatosis syndrome
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): neurofibromatosis, type 1
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): neurofibromatosis, type 1
SNOMED 92824003 Neurofibromatosis, type 1
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): neurofibromatosis, type 2
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): neurofibromatosis, type 2
SNOMED 92503002 Neurofibromatosis, type 2
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): segmentale neurofibromatose
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): segmental neurofibromatosis
SNOMED 254241004 Segmental neurofibromatosis
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): segmentale neurofibromatose type 1
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): segmental neurofibromatosis type 1
SNOMED 1010653007 Segmental neurofibromatosis type 1
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): syndroom van Watson
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): Watson syndrome
SNOMED 403820003 Café-au-lait macules with pulmonary stenosis
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): Schwannomatosis
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): Schwannomatosis
SNOMED 253087008 Plexiform Schwannoma 
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): neurofibromatosis type 1-like syndrome
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): neurofibromatosis type 1-like syndrome
SNOMED 703541007 Neurofibromatosis type 1-like syndrome
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): neurofibromatosis Noonan syndroom
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): neurofibromatosis Noonan syndrome
SNOMED 715344006 Neurofibromatosis Noonan syndrome
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 L81.3 Café au lait vlekken: café au lait vlekken bij neurofibromatosis
ICD10 L81.3 Café au lait spots: Café au lait spots in neurofibromatosis
SNOMED 403816002 Multiple café-au-lait macules due to neurofibromatosis
DBC 11 spacer Genodermatosen

ICD10 Q85.0 Neurofibromatose (niet-maligne): axillary freckling
ICD10 Q85.0 Neurofibromatosis (nonmalignant): axillary freckling
SNOMED 403815003 Axillary freckling due to neurofibromatosis
DBC 11 spacer Genodermatosen