Penicilline allergie
Penicilline allergie komt frequent voor (prevalentie 0.7-8%, maar de prevalentie van type I-reacties (urticaria, angio-oedeem, bronchospasme, anafylaxie) ligt beduidend lager (0.01-0.3%). Indien geen type I symptomen optraden maar alleen een maculo-papuleus exantheem gaat het meestal om een type IV-immuunreactie. Maar ook andere mechanismen (type III, type II, intolerantie e.a. niet-immunologische reacties zoals bij EBV-infectie) kunnen optreden, en de waarde van allergologisch onderzoek (b.v. plakproeven) bij dit soort exanthemen is dan ook onduidelijk. Indien de anamnese duidt op een mogelijke type I reactie is nader onderzoek gewenst. Er is een IgE Rast test beschikbaar om antistoffen tegen de penicilloyl-groep aan te tonen maar die is niet zo sensitief als een huidtest. Een derde v.d. patiënten met penicilline allergie is ook allergisch voor amoxicilline. Indien overgevoeligheid voor amoxicilline of ampicilline wordt vermoed, moet de patiënt ook met deze middelen worden getest. Alleen testen met pencilline is dan niet voldoende. Circa 10% heeft tevens kruisallergie voor cefalosporinen. Cefalosporinen met een zijketen die niet overeenkomt met penicilline, zoals cefazoline, cefuroxim en ceftriaxon geven geen kruisreacties.

PPL en MDM
Voor huidtesten zijn test-oplossingen ontwikkeld met penicilloyl poly-L-lysine (PPL, major determinant) en een minor determinant mixture (MDM). Eerst wordt een priktest (SPT) verricht met onverdund PPL en MDM (aflezen na 20 minuten), daarna een intracutane test (ICT) met concentraties 1:100, 1:10 en 1:1 (aflezen na 20 minuten).


TESTEN OP EEN PENICILLINE ALLERGIE

Het onderzoek-protocol bestaat uit zes achtereenvolgende stappen waarbij steeds de gevoeligheid (en corresponderend daarmee het risico op een anafylactische reactie) toeneemt. Zodra een stap een positieve reactie oplevert, worden de verdere stappen overgeslagen. Bij elke stap wordt verwezen naar de afzonderlijke protocollen.

Stap 1
Als eerste stap wordt een IgE-RAST bloedonderzoek op de penicilloyl hoofddeterminant gedaan.
De RAST correleert met de huidtest voor PPL, maar is minder sensitief, bij 60-90% van de patiënten met een positieve huidtest op PPL wordt een positieve IgE-RAST gevonden. Indien positief kan worden geconcludeerd dat patiënt allergisch is voor penicilline en hoeft niet verder getest. Indien negatief volgen epicutane en intracutane testen. De IgE-RAST kan reeds na 10 tot 30 dagen fout-negatief worden en dient dan ook bij voorkeur binnen 4 weken na de reactie afgenomen te worden. De IgE-RAST kan ook fout-positief zijn.

IgE-RAST penicilline (penicilloyl groep)

Uitslag:

Datum:

Stap 2
Indien stap 1 negatief is, worden plakproeven met benzylpenicilline 100.000 E/ml, amoxicilline 20 mg/ml en cefalosporinen 20 mg/ml gedaan. De test wordt in tweevoud gedaan (dubbel plakken). De ene set wordt afgelezen na 20 minuten, de andere set na 48 en 72 uur.
Plakproeven binnen 6 weken na een maculopapuleuze rash zijn vaak fout-negatief. Het risico op een systemische reactie als gevolg van de plakproef indien het een type I allergie betreft wordt groter naarmate huidafwijking korter geleden was. Bij het vermoeden op een zeer ernstige penicilline-allergie is het gewenst de patiënt gedurende 1 uur te observeren.

Plakproefonderzoek beta-lactam antibiotica (zie ook antibioticareeks):	20 min	48 hr	72 hr
Amoxiciline (Clamoxyl) 20 mg/ml
Benzylpenicilline (Na.penicilline) 100.000 E/ml
Benzathinebenzylpenicilline 100.000 E/ml
Cefotaxim (Claforan) 20 mg/ml
Cefuroxim (Zinacef) 20 mg/ml

Stap 3
Indien stap 2 negatief is (aflezen na 20 minuten), worden percutane testen (priktest, door een druppel heenprikken) gedaan met PPL en MDM. De afzonderlijke stoffen dienen > 5 cm van elkaar verwijderd getest te worden. Aflezen na 20 minuten.

Percutaan onderzoek, met PPL en MDM	20 min
één druppel PPL-oplossing
één druppel MDM-oplossing
één druppel negatieve controle
één druppel 1 mg/ml histamine (positieve controle)

Soms zijn de PPL en MDM testoplossingen moeilijk verkrijgbaar; het alternatief is om dan percutaan te testen met verdunde penicilline oplossingen (na-penicilline 1000 E/ml, amoxycilline 20 mg/ml).


Stap 4
Indien stap 3 negatief is, worden intracutane testen gedaan met PPL en MDM. In sommige centra wordt bij deze stap gebruik gemaakt van een verdunningsreeks van PPL en MDM (achtereenvolgens een concentratie van 1/100, 1/10 en onverdund). De afzonderlijke stoffen dienen > 5 cm van elkaar verwijderd getest te worden:

Intracutaan onderzoek, met PPL en MDM	20 min
0.05 ml PPL-oplossing
0.05 ml MDM-oplossing
0.05 ml negatieve controle
0.05 ml 0.01 mg/ml histamine base

Soms zijn de PPL en MDM testoplossingen moeilijk verkrijgbaar; het alternatief is om dan percutaan te testen met verdunde penicilline oplossingen (na-penicilline 1000 E/ml, amoxycilline 20 mg/ml).


Stap 5
Indien stap 4 negatief is, worden intracutane testen gedaan met na-penicilline en amoxycilline. Deze testen worden afgelezen na 20 min. en na 48 en 72 uur. De afzonderlijke stoffen dienen > 5 cm van elkaar getest te worden):

Vervolg intracutaan onderzoek	20 min	48 uur	72 uur
0.05 ml na-penicilline (1000 E/ml)
0.05 ml amoxycilline (Clamoxyl) (5 mg/ml)

Stap 6
Indien alle eerdere stappen (stappen 2 en 5 ook na 48 en 72 uur) negatief zijn en indien nodig: orale provocatie (proefdosis) of subcutane provocatie met geleidelijk opklimmende doses van de verdachte stof en onder nauwkeurige bewaking. Bij voorkeur tijdens een klinische opname, bij geringe verdenking eventueel poliklinisch subcutane provocatie met een versneld schema: geef onder monitoring 1 ml benzylpenicilline 1000 U/ml subcutaan, na een half uur 1 ml 10.000 U/ml s.c., na een half uur 1 ml 100.000 U/ml s.c., daarna de therapeutische gift. Bij amoxicilline en ampicilline b.v. 5, 50, 100, 250, 500 mg in 1 ml s.c.


Indicaties voor onderzoek naar penicilline allergie:

-	retrospectief onderzoek op patiënten die mogelijk een type I allergische reactie hebben doorgemaakt op penicilline en aanverwante beta-lactam antibiotica en die in de toekomst geen of onvoldoende gebruik kunnen maken van andere antibiotica.
-	retrospectief onderzoek op patiënten die een maculopapuleus exantheem, mogelijk door een type IV allergie, hebben doorgemaakt, waarbij bedacht moet worden dat de voorspellende waarde van en positieve reactie onduidelijk is, vooral als de klachten meer dan 72 uur na het begin van de behandeling zijn opgetreden.

Contraindicaties voor onderzoek naar penicilline allergie:

-	een bewezen allergie voor penicilline.
-	gelijktijdig gebruikte of onvoldoende tijdig gestopte geneesmiddelen die kunnen interfereren met de test (zie de afzonderlijke protocollen), of de reactie potentieel versterken (ACE-remmers en bètablokkers).
-	indien contra-indicaties bestaan voor het gebruik van adrenaline.
-	een relatieve contra-indicatie bestaat bij hen die mogelijk als gevolg van de penicilline een anafylactische reactie, orgaanaantasting, een Stevens-Johnson syndroom of een blaarvormende huidafwijking hadden.
-	preventief testen is niet zinvol: door de test en door toekomstige giften van het antibioticum kan de patiënt alsnog allergisch worden.

Risico's en complicaties
De complicaties van de afzonderlijke testmethoden gelden.

Voorzorgen
De test op een IgE-gemedieerde penicilline-allergie is stapsgewijs opgebouwd om het risico op een ernstige type I reactie zoveel mogelijk te vermijden. Naarmate de huidafwijking korter geleden was bestaat er een hoger risico op een systemische reactie bij de intracutane testen. Adequate medische zorg dient voorhanden te zijn in geval van een (juist bij het onderzoek met penicillines potentieel optredende) anafylactische reactie.

Nazorg
Indien binnen 20 minuten na een test-onderdeel geen systemische effecten zijn opgetreden kan de patiënt naar huis. De patiënt dient direct contact met een arts op te nemen indien alsnog klachten als dyspneu, licht gevoel in het hoofd of ernstige jeuk optreden.

Achtergrondinformatie over PPL en MDM
Door covalente binding tussen de benzylpenicilloyl-groep met het eiwit polylysine ontstaat de hoofddeterminant, benzylpenicilloylpolylysin (PPL), terwijl de nevendeterminanten verkregen worden door het natriumzout van benzylpenicilline samen met benzylpenicilloaat in waterige oplossing te brengen (Minor Determinant Mixture, MDM). Bij metabolisatie van de beta-lactamring ontstaan de belangrijkste antigenen: het grootste deel bestaat uit benzylpenicilloyl-polylysine groepen (PPL, major determinants), de overige afbraakprodukten staan bekend als minor determinants (MDM). Juist de minor determinants blijken vaak verantwoordelijk te zijn voor ernstige allergische reacties (1). De in de testkit geleverde PPL en MDM poeders worden met 1 ml van het bijgeleverde oplosmiddel verdund. De PPL- en de MDM-oplossing zijn 24 uur houdbaar.
Een allergische reactie kan ook veroorzaakt worden door de zijketens van de semi-synthetische penicillines (ampicilline, amoxicilline, piperacilline).
Vanwege de potentiële kruisreaktiviteit tussen penicillines en de andere beta-lactam antibiotica worden deze bij het onderzoek betrokken.

Fout-positieve en fout-negatieve resultaten
Na een reactie op penicilline kunnen huidtests tijdelijk negatief uitvallen (refractaire periode); daarom worden huidtests bij voorkeur 4-6 weken na het verdwijnen van de huidreactie uitgevoerd. De negatief voorspellende waarde van de intracutane test is hoog: tussen 97,5% en 99,4%. Omdat zowel de IgE-RAST als (in mindere mate) de huidtest fout-negatieve en fout-positieve reacties kunnen geven blijft de orale provocatie als gouden standaard gelden, ook al is deze test niet 100% bewijzend voor een allergie.


PENICILLINE DESENSIBILISATIE (DESENSITISATIE)

Principe van desensibilisatie:
Bij penicilline desensibilisatie worden opklimmende doseringen penicilline verstrekt. Dit kan oraal, subcutaan of d.m.v. een infuus. De risico's bij i.v. toediening zijn wat groter, voordeel is wel dat het sneller kan en dat het comfortabeler is voor de patiënt dan de subcutane injecties. Bij subcutane toediening kunnen urticariële reacties rond de injectieplaatsen ontstaan. Begonnen wordt met een hele lage dosering, elke 20 minuten wordt de dosering verhoogd onder bewaking van het klinisch beeld. Hierdoor vindt geleidelijk specifiek IgE-gemedieerde mestceldegranulatie plaats, waarna de mestcellen enige tijd refractair zijn. Tevens bindt de gegeven penicilline zich aan IgE moleculen gericht tegen penicilline, waardoor er tijdelijk geen vrije IgE moleculen meer overblijven. Na de behandeling is men niet echt gedesensibiliseerd, integendeel. Er treedt alleen tijdelijk geen reactie op (de term desensitisatie wordt ook gebruikt en is eigenlijk beter). Penicilline desensibilisatie is gevaarlijk, ondanks alle voorzorgsmaatregelen. Daarom alleen doen als er geen goede alternatieven zijn.

Hoe groot is de kans op type I reacties bij een negatieve of positieve allergietest?
Indien de huidtesten negatief zijn dan is de kans op type I reacties klein (1.5% van patiënten met een suspecte anamnese maar negatieve huidtest krijgt een IgE-gemedieerde reactie). Voor absolute zekerheid kan men deze groep, als behandeling met penicilline nodig is, eerst een subcutane proefdosis geven, onder monitoring. Een gebruikelijk schema is 1 ml benzylpenicilline 1000 U/ml subcutaan, na een half uur 1 ml 10.000 U/ml s.c., na een half uur 1 ml 100.000 U/ml s.c., en vervolgens, als reacties uitblijven, na een half uur beginnen met de therapeutische dosering. Als de PPL en/of MDM of penicilline huidtests positief zijn, dan is de kans groot (50-70%) dat type I allergische reacties op penicilline zullen optreden. Indien deze patiënten toch behandeld moeten worden met penicilline, is (parenterale) desensibilisatie mogelijk.

Indicatie voor desensibilisatie:
Binnen de dermatologie wordt penicilline desensibilisatie sinds 2011 vrijwel uitsluitend nog toegepast bij zwangere patiënten met lues of neurolues.
Tot aan 2011 werden ook alle HIV patiënten met lues of neurolues en een penicilline allergie gedesensibiliseerd omdat er onvoldoende bewijs was dat alternatieve antibiotica anders dan penicilline voldoende werkten. In 2011 is n.a.l.v. Amerikaanse richtlijnen (CDC) het protocol veranderd: ook HIV patiënten kunnen met succes met de alternatieve antibiotica (doxycycline, tetracycline en ceftriaxon) worden behandeld, ook bij neurolues. De eerste keus is doxycycline in een hoge dosis (400 mg per dag gedurende 4 weken). Bij zwangeren is doxycycline niet toegestaan.

De alternatieven voor de behandeling van lues (niet voor lues bij zwangeren) bij penicilline allergie zijn:
R/ doxycycline 2 dd 100 mg gedurende 14 (L1, L2) of 2 dd 200 mg gedurende 28 dagen (neurolues).
R/ tetracycline 4 dd 500 mg gedurende 14 (L1, L2) of 28 dagen (neurolues).
R/ erytromycine 4 dd 500 mg gedurende 14 (L1, L2) of 28 dagen (neurolues).
R/ ceftriaxon im of iv 1 dd 1-2 g gedurende 2 weken.
R/ azithromycine 2 g éénmalig, na 1 week nogmaals 2 g (L1, L2); vanwege risico op resistentie in de hiv/msm populatie niet 100% betrouwbaar, met name in de VS niet.

Een eventuele andere indicatie voor penicilline desensibilisatie is:
- patiënten die ook allergisch zijn (bewezen type I allergie) voor alle alternatieve antibiotica
- ontwikkeling van resistentie van de Spirocheten tegen doxycycline

Protocol penicilline desensibilisatie:
Alvorens desensibilisatie toe te passen moet aan een aantal voorwaarden zijn voldaan:

1.	Het is bekend of er sprake is van neurolues (consult neuroloog, lumbaalpunctie).
2.	Er is adequaat allergologisch onderzoek verricht.
3.	De lues serologie is bekend, recent herhaald (VDRL of RPR-titer en TPHA-titer).
4.	De HIV status is bekend.
5.	Patiënt begrijpt dat hij/zij behandeld moet worden met penicilline, begrijpt dat er risico's verbonden zijn aan het desensibiliseren (shock, overlijden), en heeft schriftelijke informatie ontvangen over de desensibilisatieprocedure en een informed consent formulier ondertekend.
6.	Er is geen enkel alternatief (doxycycline, tetracycline, erytromycine, ceftriaxon) dat kan worden gegeven.

Het moet voor de penicilline desensibilisatie bekend zijn of patiënt neurolues zou kunnen hebben (consult neuroloog, lumbaalpunctie), omdat bij neurolues direct aansluitend aan de desensibilisatie 14 dagen intraveneus moet worden behandeld met hoge doseringen, terwijl als er geen neurolues is een enkelvoudige injectie met de therapeutische dosis aan het eind van de dag volstaat.

Patiënten worden opgenomen. Ze moeten vroeg komen, het desensibiliseren duurt de hele dag. De volgende ochtend mogen ze weg indien er geen reacties zijn. Voor de opname moet alle voorlichting plaatsvinden en ook de stockoplossingen moeten worden klaargemaakt. Controleer of alle vervolg medicatie aanwezig is (benzathinepenicilline (moeilijk leverbaar soms), penicilline G).

Bepalen voor het starten: Hb, Leuko's, Leuko diff, totaal eosinofielen, totaal IgE en specifiek IgE tegen penicilline, priktesten en intracutane tests met penicilline (PPL en MDM). Verder VDRL of RPR-titer, TPHA-titer, lumbaalpunctie en HIV-test. Om allergische reacties en/of Jarisch-Herxheimer reacties te voorkomen wordt vooraf prednison gegeven. Het doel van de behandeling is overigens niet echte desensibilisatie (dat ontstaat ook niet), maar het kunnen toedienen van penicilline bij penicilline allergie. De allergie blijft bestaan, en indien later opnieuw penicilline nodig is zal opnieuw desensibilisatie moeten plaatsvinden. De desensibilisatie duurt ongeveer 7 uur. Na het desensibilisatieschema wordt direct de therapeutische dosis gegeven, of begonnen met continue I.V. therapie. Deze mag niet langer dan 12 uur onderbroken worden, omdat anders opnieuw kans bestaat op mestceldegranulatie. Bij benzathinepenicilline (depotpreparaat) is het verstandig om patiënt bij ontslag 30 mg prednison en enkele tabletten antihistaminica mee te geven en een recept voor 30 mg prednison per dag en 1-2 tab Xyzal 5 mg per dag gedurende 1 week, zodat bij eventuele latere reacties zoals urticaria of angio-oedeem of een type UV rash direct begonnen kan worden met therapie.

reactie op hoge concentratie

Nacontrole:
Bij onzekerheid over de diagnose penicilline allergie na 6-8 weken op de allergiepoli voor eventueel testen / bloedonderzoek.
Na 3 maanden op de SOA poli voor lues serologie controle.

Beoordelen of therapie werkt:
Bij adequate behandeling van lues dient er een minimaal viervoudige daling (b.v. van 1:16 naar 1:4) van de VDRL of RPR titer op te treden, in het geval van syfilis stadium 1 en 2 binnen 6 tot 12 maanden, en in het geval van latente syfilis stadia binnen 12 tot 24 maanden. Indien de gewenste titerdaling uitblijft of de titer stijgt, en de RPR of VDRL titer is > 1:4, dan kan er sprake zijn van onvoldoende werkzaamheid van de gegeven antibiotica. Andere mogelijkheden zijn een her-infectie, of neurolues. Ook bij HIV kunnen titers hoog blijven.

Instructie desensibilisatie:

1.	Infuus NaCl waak aanleggen.
2.	Prednisolon-natriumsuccinaat (di-adreson-F aquosum, DAF) 50 mg en Zyrtec (cetirizine) 10 mg of Xyzal (levocetirizine) 5 mg 30 minuten voor starten.
3.	Tavegyl (clemastine), adrenaline (epinefrine) en infuuszakken NaCl 0.9% klaarleggen. Plasma expander als alternatief beschikbaar houden.
4.	Dynamap pols en bloeddrukregistratie aansluiten.
5.	Doseringsreeks penicilline toedienen volgens onderstaand schema. Elke 20 minuten de volgende injectie geven. De verdunningen kunnen worden bereid door de apotheker of worden zelf kort van tevoren gemaakt. Injecteer subcutaan in armen, buik, of benen (niet intracutaan, volumina zijn te groot; volumes > 0.50 verdelen over 2 spuitjes).
6.	In de eerste 10 minuten na elke gift: controleer injectieplaats en noteer 10 minuten na elke gift pols en tensie in de status. Bij beperkte lokale allergische verschijnselen zoals roodheid, oedeem, jeuk rond de insteekplaats doorgaan volgens schema. Bij systemische verschijnselen zoals duizeligheid, tensiedalingen, gegeneraliseerde urticaria of angio-oedeem, of heesheid/benauwdheid pauze inlassen en daarna toch proberen door te gaan op zelfde stap. Bij ernstige anafylactische reacties maatregelen nemen zoals genoemd onder anafylactische shock (hetgeen in dit geval neerkomt op het open zetten van het infuus, toedienen van 2 mg Tavegyl (clemastine) i.v., en zonodig (bij systole lager dan 80, pols hoger dan 100, of weke pols) het toedienen van adrenaline (epinefrine, 0.5 mg subcutaan, zonodig na 10 minuten nogmaals 0.5-1 mg s.c.).
7.	Na de laatste subcutane injectie 30 minuten afwachten, en daarna de therapeutische dosis penicilline geven. Eventueel voor de eerste therapeutische gift nogmaals 10 mg Zyrtec of 5 mg Xyzal geven. Vervolgens bij primaire lues 2.4 miljoen E benzathine-benzylpenicilline i.m., verdeeld over 2 giften (1.2 miljoen E per bil), met een half uur observatie tussen beide injecties; bij neurolues 6 dd 3-4 miljoen E Penicilline G gedurende 10-14 dagen.
8.	De volgende 3 uur nog elk uur controleren (pols, tensie, algemene toestand).
9.	De volgende ochtend: nogmaals 25 mg prednisolon-natriumsuccinaat (di-adreson-F aquosum, DAF) i.v. (of 25 mg prednisolon oraal). Indien zich geen complicaties voordoen kan patiënt daarna in de loop van de dag naar huis. De meeste reacties ontstaan binnen de eerste 24 uur. Neurolues patiënten blijven 10-14 dagen.

parenteraal penicilline desensibilisatie schema (subcutane injecties om de 20 minuten)
stap	benzylpenicilline (U/ml)	hoeveelheid (ml)	tijd gegeven:
0	prednisolon-Na-succinaat 50 mg  + Zyrtec 10 mg
1	100 U/ml	0.10
2	100 U/ml	0.20
3	100 U/ml	0.50
4	1000 U/ml	0.10
5	1000 U/ml	0.20
6	1000 U/ml	0.50
7	10.000 U/ml	0.10
8	10.000 U/ml	0.20
9	10.000 U/ml	0.50
10	100.000 U/ml	0.10
11	100.000 U/ml	0.20
12	100.000 U/ml	0.50
13	500.000 U/ml	0.20
14	500.000 U/ml	0.40
15	500.000 U/ml	2 x 0.50
	Zyrtec 10 mg	ja / nee
	wacht 30 min
16	benzathinepenicilline 1.2 miljoen U i.m*
	wacht 30 min
17	benzathinepenicilline 1.2 miljoen U i.m

* Bij neurolues op dit moment starten met continue infusie van penicilline G (18-24 milj. E / 24 uur)


Het maken van de stockoplossingen

1.	Ga uit van 3 ampullen Natrium-penicilline G (benzylpenicilline) van 1.000.000 IE per flacon.
2.	Voeg 2 ml water voor injectie toe per ampul. (N.B: op de ampul staat 5 ml, maar dan wordt het volume te groot om subcutaan in te spuiten. In 2 ml lost het ook op, immers er bestaat ook een 10 miljoen eenheden flacon waaraan maar 11 ml hoeft te worden toegevoegd). Dit wordt de stockoplossing van 500.000 IE / ml voor stap 13 t/m 15.
3.	Trek uit deze oplossing van 500.000 IE/ml 1 ml op in een 10 ml spuit en voeg 4 ml water toe. Goed homogeniseren. Dit wordt de stockoplossing van 100.000 IE / ml voor stap 10 t/m 12.
4.	Trek uit deze oplossing van 100.000 IE/ml 1 ml op in een 10 ml spuit en voeg 9 ml water toe. Goed homogeniseren. Dit wordt de stockoplossing van 10.000 IE / ml voor stap 7 t/m 9.
5.	Trek uit deze oplossing van 10.000 IE/ml 1 ml op in een 10 ml spuit en voeg 9 ml water toe. Goed homogeniseren. Dit wordt de stockoplossing van 1.000 IE / ml voor stap 4 t/m 6.
6.	Trek uit deze oplossing van 1.000 IE/ml 1 ml op in een 10 ml spuit en voeg 9 ml water toe. Goed homogeniseren. Dit wordt de stockoplossing van 100 IE / ml voor stap 1 t/m 3.

Voorzie de spuiten van etiketten en schrijf daar duidelijk op: 100 IE / ml stap 1 t.m. 3 (etcetera).







Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.