Pyoderma gangrenosum (dermatitis ulcerosa) is een vrij zeldzame (1:100.000) acuut optredende en progressieve ulceratie, die ernstige schade kan veroorzaken en soms moeiljk te behandelen is. Het kan elk deel v.d. huid aandoen, met een voorkeur voor onderbenen, abdomen, billen, en gezicht. Soms in mondholte (pyostomatitis vegetans). Komt op elke leeftijd voor, vooral tussen de 30-40 jaar, zelden (3-4%) bij kinderen. Kan worden geluxeerd door trauma (verwonding, insektensteek, biopt, operatie, donorplaats) en kan zeer snel uitbreiden. Bij circa 25% is de pathergietest positief (prikken met een naald veroorzaakt een pustel of bulla). Begint als een (pijnlijke) nodus of nummulair tot handpalmgroot infiltraat met licht rood-livide rand, soms ontstaan pustels, bullae, of papels. Spoedig ontstaat een irregulair, diep (tot in het vet of op de fascie) ulcus, met een opgeworpen rand, en een weke necrotische wondbodem waaruit een purulent-sanguinolent exsudaat vloeit. De wondranden zijn ondermijnd, week, soms gekarteld. Aan de randen soms zwarte necrose of flarden afgestorven epidermis die aan de periferie nog vast zitten. Rond het ulcus een paarse of rode rand. Soms centrale genezing ('wandelend ulcus'). Genezing kan na weken tot maanden spontaan optreden. Verloopt in episoden, op het lichaam kunnen littekens van eerdere aanvallen aanwezig zijn. Systemische manifestaties kunnen voorkomen, o.a. infiltraten in de longen (steriele neutrofiele abcessen), CZS, darmen, ogen, lever, milt, botten en lymfklieren. Verder malaise, artralgie, en koorts. In het bloed kan een zeer hoge leukocytose worden gevonden met waarden die doen denken aan sepsis of leukemie. Omdat pyoderma gangrenosum zeldzaam is wordt het vaak niet herkend en verkeerd behandeld.





De oorzaak is niet bekend, gedacht wordt aan een vasculitis variant. Het wordt gerekend tot de neutrofiele dermatosen omdat er meestal een uitgebreid leukocytair infiltraat aanwezig is. Bij een verwonding komen cytokinen vrij die leukocyten en andere cellen richting het wondbed dirigeren. Ook die leukocyten produceren cytokinen die nog meer ontstekingsinfiltraat aantrekken. Het lijkt alsof bij pyoderma gangrenosum het stopsignaal ontbreekt. In wondgenezing zijn het de macrofagen die dat proces sturen. In circa de helft van de gevallen is pyoderma gangrenosum geassocieerd met interne ziekten, vooral colitis ulcerosa (0.6-5% van colitis ulcerosa patiënten krijgt PG), m. Crohn (0.15-1.2%) en reumatoïde artritis. Geassocieerde ziekten kunnen voor, tijdens of na het verschijnen van ulcera optreden. Bij de darmziekten loopt het verschijnen van ulcera meestal parallel aan de ziekteactiviteit, bij de andere associaties is dat niet het geval, pyoderma gangrenosum is beschreven bij patiënten waarbij pas later reumatoïde artritis of IgA gammopathie werd vastgesteld. Verder komt pyoderma gangrenosum voor bij seronegatieve artritis, artritis psoriatica, osteoartritis, spondyloarthropathie, multifocale osteomyelitis, hematologische afwijkingen (monoclonale gammopathie, vooral IgA-paraproteinemieën, multiple myeloma (IgG kappa), overige paraproteinemieën, polycythemia vera, paroxysmale nachtelijke hemoglobulinurie, myeloide leukemie, hairy cell leukemie, maligne lymfomen, overige myeloproliferatieve aandoeningen), leverziekten (hepatis C, chronische actieve hepatitis, primaire biliaire cirrhose, scleroserende cholangitis), maag en duodenum zweren, diverticulitis, tumoren (m.n. maag-darm), carcinoid syndroom, ziekte van Behçet, ziekte van Wegener, acne inversa, acne conglobata, sarcoidose, HIV / AIDS, systemische lupus erythematosis, Sjögren syndrome, complement afwijkingen, en de ziekte van Sneddon-Wilkinson.




Het immunologische mechanisme achter PG is complex en niet precies bekend. Dat maakt het moeilijk om targeted therapies te ontwikkelen. Het lijkt er op dat het ontstekingsproces zich in eerste instantie ontwikkelt rond de haarfollikel unit. Maar het kan ook uitgelokt worden door een trauma, en daarbij spelen IL-36 en IL-8 geproduceerd door keratinocyten een rol. Het ontstekingsinfiltraat is overwegend neutrofiel en onderhoudt zichzelf. Meerdere cytokinen zijn verhoogd, vooral tumor necrosis factor alpha (TNF-α), maar ook interleukine (IL)-1β, IL-1α, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-23, en IL-36. Er zijn varianten (meestal van het pyoderma vegetans type) waarbij het inflammasoom betrokken is, IL-1β verhoogd en waarbij genafwijkingen worden gevonden in PSTPIP1, MEFV, NLRP3, NLRP12, of NOD2 (zie onder PAPA syndroom).



De diagnose wordt gesteld op het klinisch beeld. Omdat de diagnose vaak wordt gemist, met ernstige gevolgen, is het belangrijk om de kenmerken goed te kunnen herkennen:

begint als pustel	kan ontstaan na verwonding	opgeworpen rand	paarse rand

breidt uit naar alle kanten	ondermijnd	necrotische epidermis	zwarte necrose aan de rand

DD: pustels, furunkels, pyoderma vegetans bij hidradenitis suppurativa, insectensteken, vasculitis, calciphylaxis, antifosfolipidensyndroom, hypercoagulabiliteit, occlusieve vasculopathie nno, arterieel vaatlijden, m. Wegener, m. Behçet, stomatitis aftosa, automutilatie, Sweet syndroom, cutane Crohn, infecties zoals ecthyma (Streptococcus pyogenes), impetigo bullosa, ecthyma gangrenosum (Pseudomonas aeruginosa) chancroid, lues, herpes, atypische mycobacterieën, Clostridium soorten, Anthrax, meloidosis, diepe mycosen, sporotrichosis, blastomycosis, Nocardia infectie, amoebiasis, tropical ulcers, leishmaniasis, bromoderma, maligniteiten (plaveiselcelcarcinoom, CD8+ agressief cutaan T-cel lymfoom), pemphigus vegetans. Zie ook onder differentiële diagnose van ulcera.



Diagnostiek: biopt (vlak naast het ulcus, in de livide rand) ter uitsluiting van andere oorzaken. Een biopt kan het erger maken omdat rond het biopt uitbreiding van de ulceratie kan ontstaan maar het is toch nodig. Het aantonen van een neutrofiel infiltraat in het biopt is een major criterium. Wondkweek en zonodig kweekbiopt. Compleet bloedbeeld, screening op oorzaken van vasculitis inclusief reumaserologie, paraproteïnemie en ANCA's. Screening op hypercoagulabiliteit (antifosfolipiden etc.). Hepatitis B en C serologie. Lues serologie indien gedacht wordt aan lues maligna. X-thorax, consult KNO-arts, consult gastro-enteroloog (coloscopie nader te overwegen, bij klachten). Consult hematoloog op indicatie (morfologische differentiatie, markeronderzoek, DNA rearrangement, beenmergpunctie, CT-scan, PET-scan). Duplex scan bij verdenking arterieel of veneus vaatlijden. Als patiënten in de tropen zijn geweest, een uitstrijk, kweekbiopt en PCR op Leishmaniasis.
Naast consistente verschijnselen als een hoge BSE, anemie, leukocytose, ijzertekort, worden incidenteel afwijkingen gevonden als auto-antistoffen tegen huid en darmen, granulocyten dysfunctie (chemotaxis en digestie), gestoorde T4/T8 ratio, circulerende immuuncomplexen, hyper- en hypo- gammaglobulinemie, gestoorde recall-antigenen test, verlaagd CH50 en C3. HLA typering levert evenmin een bepaald patroon op. Bij artritis vindt men zowel negatieve als positieve reumaserologie. Pathergie (het fenomeen dat na een verwonding een ulcus ontstaat) komt niet exclusief bij pyoderma gangrenosum voor, het wordt ook gezien bij de ziekte van Behçet, bij calciphylaxis cutis, bij hypercoagulabiliteit en bij kritische ischemie.

PA:
Er is geen specifiek histologisch beeld; in circa 40% wordt een vasculitis gezien, verder fibrine deposities in de vaten, trombosering van kleine vaatjes, bloedingen, necrose van de epidermis, en in latere stadia uitgebreide weefseldestructie. Verder een fors ontstekingsinfiltraat met vooral neutrofielen in en rond bloedvaten, maar ook lymfocyten, plasmacellen, histiocyten, en reuscellen. Geen specifiek immunofluorescentiebeeld. Geen granulomateuze ontsteking. Het beeld is moeilijk te differentiëren van een abcederende bacteriële ontsteking of van een leukocytoclastische vasculitis.

Therapie:
De keuze is afhankelijk van de ernst van de wonden en de snelheid van progressie. Kleine laesies die niet snel uitbreiden kunnen lokaal worden behandeld (clobetasolpropionaat, tacrolimus, ciclosporine lokaal, intralesionale corticosteroïden). Bij snelle progressie met beschadiging van de huid is het belangrijk om de ziekte snel tot staan te brengen met immunosuppressiva. Prednison in doseringen van 0.75-1 mg/kg/dg heeft dan de voorkeur omdat dit direct werkt. Bij onvoldoende effect de dosis verhogen tot 100 mg. Ciclosporine in doseringen van 4-5 mg/kg/dg werkt ook goed en is voor veel patiënten een aantrekkelijker alternatief voor de langere termijn dan prednison. Maar ciclosporine werkt niet direct, het kan enkele dagen tot 2 weken duren voordat de werking volledig is. In een gecontroleerde studie (Ormerod 2015) is ciclosporine 4 mg/kg/dg (max 400 mg) vergeleken met prednison 0.75 mg/kg/per dag (max 75 mg). Beiden werkten even goed, maar slechts 47% van de ulcera waren genezen na 6 maanden. In beide groepen traden bij tweederde van de patiënten bijwerkingen op, bij prednison vooral infecties en bij ciclosporine vooral nierfunctiestoornissen. In ernstige gevallen is het verstandig de eerste 2 weken zowel prednison als ciclosporine geven en daarna als het goed gaat de prednison langzaam af te bouwen en over te schakelen op alleen ciclosporine. Indien het ontstekingsproces tot rust is gekomen kan de therapie worden afgebouwd naar het laagste niveau waarop geen recidieven optreden. Maanden, soms jarenlange behandeling kan nodig zijn. Daarom is het goed om alternatieven uit te proberen. Een deel van de patiënten, zowel met als zonder inflammatoire darmziekten reageert goed op sulfasalazine of mesalazine. Hierover blijkt in de literatuur weinig evidence terug te vinden, maar de ervaringen met sulfasalazine zijn goed. Methotrexaat is ook een geschikt alternatief. Het werkt niet meteen maar kan wel een geschikte vervanger van prednison zijn, die langer kan worden voorgezet zonder veel bijwerkingen. Ook infliximab is effectief, vooral bij onderliggende inflammatoire darmziekten (eerste keus in dat geval). Infliximab werkt snel, binnen 48 uur, maar niet alle patiënten reageren er even goed op. Adalimumab werkt ook bij pyoderma gangrenosum (en inflammatoire darmziekten) maar alleen in hoge dosis (40 mg per week). Daarnaast zijn er combinatieschema's van prednison met Cellcept (mycofenolaat mofetil) en Imuran (azathioprine) mogelijk, en bij falen van de gebruikelijke middelen een range aan alternatieven zoals dapson, intraveneuze immunoglobulinen, granulocyte and monocyte adsorption apheresis (GMCAP), cyclofosfamide, tacrolimus, thalidomide, rituximab, certolizumab, interleukine 1 antagonisten (anakinra), ustekinumab (anti-interleukin 12 en anti-interleukin 23). Vanwege de zeldzaamheid van de aandoening zijn er weinig goede studies beschikbaar. Verder valt op dat patiënten verschillend reageren op de medicatie, bij de één werkt het wel, bij de ander niet (zie ook de lokale richtlijn behandeling pyoderma gangrenosum). Het blijft individueel zoeken naar een middel dat werkt. Vaak worden meerdere middelen gecombineerd. Soms reageert het op geen enkele therapie. Er komen regelmatig nieuwe biologicals bij, en die worden meestal ook geprobeerd bij pyoderma gangrenosum, soms met succes en dan belandt die observatie in een case-report; maar als het niet werkt wordt het niet gepubliceerd (publicatie-bias).




R/ prednisolon/prednison oraal 0.75-1 mg/kg. Starten met 1 mg/kg (60-80 mg) per dag, in ernstige gevallen kunnen hogere doseringen nodig zijn (100 mg/dg).
R/ methylprednisolon pulse schema 1 g per dag gedurende 3-5 dagen.
R/ cyclosporine 4-5 mg/kg.
R/ methotrexaat 15-25 mg per week. Methotrexaat kan ook worden ingespoten in de wondranden. Bestel de injectievloestof in voorgespulde spuit en verdeel de weekdosis over de wondranden. Spuit van binnen de wond naar buiten om het pathergie fenomeen te voorkomen. 
R/ prednison 0.5-1.0 mg/kg + ciclosporine 4-5 mg/kg. Goede combinatie voor ernstige gevallen, waarbij prednison langzaam kan worden afgebouwd als het goed gaat.
R/ sulfasalazine 3-4 dd 500-1500 mg. In een aantal dagen geleidelijk opvoeren tot 3 dd 1000 mg. Bij onvoldoende effect (dit kan pas na 4 weken te beoordelen zijn) verhogen naar 3 dd 1500 mg. Maximaal 6 g/dag. Later afbouwen naar de laagste effectieve dosis. Sulfasalazine wordt in de darm omgezet in mesalazine en sulfapyridine. Werkt niet bij elke patiënt meteen, kan soms 4 weken duren. Zonodig in de beginfase combineren met corticosteroïden. Voor sulfasalazine controleren op G6PD deficiëntie.
R/ mesalasine 500 mg; 3 dd 500-1000 mg.
R/ metronidazol 3 dd 500 mg.
R/ infliximab (anti-TNF-α) 5 mg/kg op week 0, 2 en 6, zonodig per 2 maanden continueren. Vooral bij pyoderma in het kader van m. Crohn zeer geschikte keus (eerste keus). Het is vaak nodig om hoger (5-10 mg/kg) te doseren dan bij psoriasis en het interval te verkleinen naar 4-6 weken.
R/ adalimumab (anti-TNF-α) 40 mg per week met een oplaaddosis van 4 ampullen in de eerste week en 2 ampullen in de tweede week. Dit is hoger dan de dosis voor psoriasis, maar gelijk aan de dosis bij hidradenitis suppurativa. Bij zware patiënten kan het nodig zijn om nog hoger te doseren.
R/ guselkumab (anti-IL-23) 200 mg subcutaan in week 0 en 4, gevolgd door een onderhoudsdosis van 100 mg 1 x per 4-6 weken. Dit is hoger dan de dosis voor psoriasis, voor pyoderma gangrenosum moet hoger worden gedoseerd.
R/ Cellcept (mycofenolaatmofetil) 2 g/dg.
R/ prednison + Cellcept (mycofenolaatmofetil) 2 g/dg.
R/ prednison + Imuran (azathioprine) 1 dd 50-100 mg.
R/ Imuran (azathioprine) 1 dd 100 mg (1 dd 0.5-2 mg/kg/dag) als monotherapie.
R/ tacrolimus 2-8 mg per dag oraal (0.025-0.1 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses).
R/ Dapson (diafenylsulfon, DDS) 1 dd 1 tab à 100 mg (50-150 mg). Bij overgewicht hoger doseren, b.v. 200 mg (de doseringsrange is 1.5-2 mg/kg/dag).
R/ colchicine 2 dd 1 mg.
R/ Lampren (clofazimine) 1-3 dd 1 caps à 100 mg.
R/ Endoxan (cyclofosfamide) 150 mg/dg.
R/ thalidomide 400 mg/dag (range 100-400 mg/dag).
R/ mercaptopurine (last resort cytostaticum).
R/ intraveneuze immunoglobulinen (IvIg) 2 g/kg/4 weken verdeeld over 2-5 dagen, bijvoorbeeld 1 g/kg/dag gedurende 2 dagen.

Overige biologicals en targeted therapies (case reports):
R/ anakinra (anti-IL-1β) 1-8 mg/kg/dag.
R/ canakinumab (anti-IL-1β) 150-600 mg sc in week 0, (1, 2), daarna elke 4-8 weken.
R/ brodalumab (anti-IL-17RA) 210 mg sc in week 0, 1, 2, daarna elke 2 weken.
R/ certolizumab pegol (anti-TNF-α) 400 mg sc in week 0, 2, 4, daarna 200-400 mg elke 2-4 weken.
R/ etanercept (anti-TNF-α) 50 mg 2 x per week.
R/ golimumab (anti-TNF-α) 200 mg sc in week 0, 2, daarna elke 4 weken.
R/ ixekizumab (anti-IL17A/F) 160 mg sc in week 0, daarna 80 mg in week 2, 4, 6, 8, 10, en 12, daarna elke 4 weken.
R/ risankizumab (anti-IL-23)150 mg sc in week 0, 4, daarna elke 12 weken.
R/ rituximab (anti-CD20) 1 g iv in week 0, 2.
R/ tocilizumab (anti-IL-6R) 162 mg/week sc.
R/ secukinumab (anti-IL17A) 300 mg sc in week 0, 1, 2, 3, 4, daarna elke 4 weken.
R/ ustekinumab (anti-IL-12 en IL-23) 45-90 mg sc in week 0, 4, daarna elke 8-12 weken.
R/ vilobelimab (anti-C5a) (experimenteel).
R/ visilizumab (anti-CD3) (experimenteel).
R/ vedolizumab (anti-α4β7 integrin) 300 mg iv in week 0, 2, 6, daarna elke 8 weken.
R/ apremilast (anti-PDE4) 2 dd 30 mg.
R/ upadacitinib 1 dd 15 mg.
R/ tofacitinib (JAK1/3 inhibitor) 2 dd 5-10 mg of 1 dd 11 mg MGA tablet.
R/ ruxolitinib (JAK1/2 inhibitor) 2 dd 10 mg.
R/ baricitinib (JAK1/2 inhibitor) 1 dd 4 mg.
R/ spesolimab (anti-IL-36 receptor antibody) 900 mg elke 4 weken, gedurende in eerste instantie 16 weken.

Biologicals voor pyoderma gangrenosum zijn vaak ook effectief voor andere inflammatoire aandoeningen zoals psoriasis, reumatoïde artritis, m. Crohn, of hidradenitis suppurativa. Zie het overzicht van de werkzaamheid van biologicals voor verschillende indicaties.

Lokale behandeling
Bij milde varianten die niet snel progressief zijn kunnen lokale ontstekingremmers worden gebruikt.
R/ corticosteroïden klasse III-IV (Betnelan of Dermovate zalf of crème) 1-2 dd in de wond aanbrengen. Let op infectiegevaar.
R/ corticosteroïden klasse III-IV afgewisseld (alternerend, 's ochtends - 's avonds of om de dag) met Flammazine zalf (zilversulfadiazine).
R/ Di-Adreson-F (prednisolonnatriumsuccinaat 25 mg/ml, overeenkomend met prednisolon 18.7 mg/ml). Oplossen in 1 ml water voor injectie en dit toevoegen aan 15 of 25 ml IntraSite gel. Gebruik zoveel gel als nodig is om de wond geheel te bedekken.
R/ Protopic (tacrolimus) zalf of Elidel (pimecrolimus) crème 1-2 dd in de wond.
R/ mesalazine 5-10% in cetomacrogol crème 1-2 dd in de wond.
R/ nicotine 0.5% in cetomacrogol crème 1-2 dd in de wond.
R/ Kenacort A10 intralesionale corticosteroïden in de wondranden spuiten, van binnen naar buiten, vanuit de wond inspuiten, niet door de huid heen.
Pyoderma gangrenosum rond stoma's kan ook met lokale steroïden worden behandeld. Geen zalf gebruiken, anders hecht de stomazak niet. Wat wel kan is Dermovate crème, of corticosteroïd inhalers in sprayvorm (beclomethason (Becotide 100, Becloforte 250), of fluticason (Flixotide 125 of 250), 4-6 dd sprayen), of gazen gedrenkt in DiAdreson-F aanbrengen, 20-30 minuten laten intrekken, en daarna weer verwijderen. Omgevende intacte huid beschermen met Cavilon spray of swabs.

Lokale wondverzorging
Goede maar conservatieve wondverzorging en behandeling is nodig. Geen chirurgische ingrepen zoals necrotomie, wondtoilet, excisie of split skin transplantatie uitvoeren zolang de ziekte niet volledig onder controle is. Wonden verbinden met een moderne wondbedekker die eenmaal daags vervangen kan worden, bijvoorbeeld (gerangschikt van hydraterend naar absorberend) een hydrogel, een hydrofiber, of een alginaat. Corticosteroiden onder een hydrocolloïdverband is ook een optie. Bij bacteriële contaminatie van de wond gazen gedrenkt in EUSOL-paraffine 2 dd of een andere antiseptische vloeistof of zalf of crème. Zonodig antibiotica (b.v. Augmentin 3 dd 625 mg). Als de immunosuppressieve therapie op voldoende niveau is mogen er wel ingrepen worden verricht zoals necrotomie en huidtransplantatie. De laatste jaren verschijnen er case reports en case series over een gunstig effect van VAC therapie bij pyoderma gangrenosum. Het werkingsmechanisme is niet precies bekend, maar de klinische resultaten zijn veelbelovend. Een theorie is dat de continue vloeistof stroom die de vacuum behandeling teweegbrengt er voor zorgt dat zowel cytokinen als leukocyten continu worden afgevoerd. Daarnaast wordt necrose atraumatisch verwijderd en heeft de foam een mechanisch prikkelend effect dat positief is voor wondgenezing. Gebruik een foam met grote poriën (zwarte foam) direct op de wond. VAC therapie kan ook worden voortgezet over een split skin graft (witte foam met kleine poriën). Ook hyperbare zuurstof is een mogelijke optie.







Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.