Pemphigus vulgaris (PV) is een blaarvormende autoimmuunziekte van slijmvliezen en huid, veroorzaakt door IgG-antilichamen gericht tegen desmosomale eiwitten. Er is sprake van intra-epitheliale (intra-epidermale) blaarvorming. Bij immunofluorescentie lichten de antistoffen in een honingraat structuur op tussen de keratinocyten, dit in tegenstelling tot bulleus pemphigoid, waarbij de basaalmembraan zone oplicht. De belangrijkste antigenen zijn desmogleïne 3 en desmogleïne 1. Onbehandeld kan PV fataal zijn t.g.v. verlies van de epidermale barrièrefunctie en secundaire infectie. Aan de andere kant is de therapie met hoge doses immunosuppressiva ook niet zonder risico.

De oorzaak is onbekend, mogelijk een genetische predispositie, soms is het medicatie-gerelateerd (captopril, penicillamine). De voorkeursleeftijd is 50-60 jaar, gelijke verdeling man-vrouw, incidentie 0.5-3.2 per 100.000 per jaar. De incidentie is hoger bij Joodse en Mediterrane afkomst.



Pathofysiologie:
Binding IgG (auto-)antilichamen aan adhesie-moleculen / eiwitten op keratinocyten: desmogleïne 3 en 1. Hierdoor verlies van cel-cel adhesie (acantholysis) en vorming van intra-epitheliale blaren.

Klinisch beeld:
Meestal is het mondslijmvlies / oropharynx als eerste aangedaan met pijnlijke oppervlakkige erosies. Intacte blaren worden vanwege het hoge splijtingsniveau zelden gezien. Patiënten hebben met name pijn bij het eten en slikken. Conjunctiva, neus, genitaliën en anus kunnen ook meedoen. Bij 50-70% van de patiënten ontstaan ook cutane laesies: slappe blaren met een dun dak, makkelijk rupturerend met vorming van oppervlakkige, pijnlijke erosies, makkelijk bloedend en soms secundair geinfecteerd. De huid waarop de blaren ontstaan kan erythemeus zijn of normaal van kleur. Nikolsky fenomeen I (ontstaan van blaren in gezond uitziende huid bij wrijven of schuiven) is positief. De erosies genezen langzaam, vaak met postinflammatoire hyperpigmentatie maar zonder littekenvorming.
Tijdens de zwangerschap kunnen maternale antilichamen de placenta passeren en bij het kind een transiente neonatale pemphigus veroorzaken. Pemphigus vegetans is een zeldzame variant van PV waarbij slappe blaren ontstaan, meestal met een pustuleus aspect, overgaand in erosies en daarna vegetatieve plaques vormend, m.n. in intertrigineuze gebieden, op de scalp en in het gelaat. Soms heeft de tong een cerebriform aspect. Er worden twee varianten van pemphigus vegetans onderscheiden, Neumann type (ernstig) en Hallopeau type (mild).



DD:
pemphigus foliaceus, pemphigus vegetans, pemphigus erythematosus, drug-induced pemphigus, paraneoplastische pemphigus, IgA pemphigus, pemphigus herpetiformis, dermatitis herpetiformis, lineaire IgA dermatose, bulleus pemphigoid, erythema multiforme, Stevens Johnson syndroom en TEN, morbus Hailey-Hailey, impetigo bullosa, staphylococcal scalded skin syndrome.

Aanvullend onderzoek:
Histologie (biopt met daarin een randje van de blaar voor HE, de IF uit de normale peri-lesionale huid); vroeg stadium: spongiotische dermatitis met oedeem vooral laag in de epidermis. Later suprabasale acantholyse met vorming van intra-epidermale splijting en blaren, ook in de follikels. Basale cellen splijten van elkaar, niet van de basale laag waardoor de basale keratinocyten een 'thombstone' (grafstenen) aspect hebben. De blaarholte bevat acantholytische keratinocyten, fibrine, en eosinofiele granulocyten. Geen / weinig dyskeratotische cellen. Dermis: superficieel gemengdcellig perivasculair en interstitieel infiltraat met veel eosinofiele granulocyten.
Directe immunofluorescentie (zie diagnostiek bij blaarziekten): in de perilesionale huid is intra-epidermaal aankleuring van de intercellulaire substantie te zien van IgG (m.n. IgG1 en IgG4) en C3 (90%), en soms van IgM.
Serologie: indirecte immunofluorescentie (serum op salt-split humane huid) of Western blot (serum kan worden opgestuurd naar groningen, zie diagnostiek bij blaarziekten): 80-90% heeft circulerende IgG auto-antilichaam tegen desmogleine 3 en 1. De antilichaamtiter correleert met de ziekte-activiteit, en met het serologisch onderzoek is een paraneoplastische pemphigus te onderscheiden (niet 100% zeker) van een gewone.



Therapie:
Doel therapie: verminderen van de blaarvorming, genezing blaren en erosies bevorderen met de laagst mogelijke dosering immunosuppressiva. Totale genezing hoeft niet het doel te zijn, vanwege de forse bijwerkingen een evenwicht zoeken. Veel morbiditeit bij PV is het gevolg de immunosuppressiva.

Lokaal:
R/ corticosteroïden klasse III-IV.
R/ clobetasol mondspoeling of dexamethason mondspoeling of betamethason mondzalf of protopic mondzalf voor de mond (magistrale bereidingen).
R/ prednison drank 1 mg/ml of 5 mg/ml 1-4 dd 5-10 ml 4-6 minuten door mond spoelen, daarna uitspugen, vervolgens half uur niet eten of drinken.
R/ tetracycline 5% mondspoeling.
R/ chloorhexidine mondspoeling.

R/ mucositis cocktail (in principe niet bedoeld om door te slikken, maar doorslikken mag wel):
    prednisolon 200 mg
    xylocaine 400 mg
    nystatine 30 cc
    propyleenglycol 10 ml
    carboxymethylcellulose (CMC) 2 gram
    aqua ad 500 ml
S/ 4-6 dd mee spoelen 5 min, niet doorslikken.

Systemisch:
Gezien de zeldzaamheid en de ernst die geen placebo-onderzoek toelaat zijn er weinig RCT's. Prednison wordt beschouwd als de hoeksteen van de behandeling. Vaak gecombineerd met adjuvante therapie zoals azathioprine, mycophenolaat, of dapson, en in ernstige gevallen met rituximab, intraveneuze immunoglobulinen, immunoadsorptie, endoxan, of methotrexaat.
R/ prednison in hoge dosering (1-1.5 mg/kg). Start met 1 mg/kg, zonodig verhogen per 3-4 dagen in ernstige gevallen. Omdat de behandeling meestal voor lange duur is, is het gebruikelijk om prednison te combineren met een steroïdsparend adjuvant middel zoals azathioprine 50-150 mg, of mycophenolaat mofetil 2 dd 500-1000 mg, of dapson 1 dd 100 (50-200) mg.
R/ dexamethason 200 mg pulsetherapie 200 mg IV gedurende 3 dagen.
R/ doxycycline 1 dd 100-200 mg, of combinatietherapie van doxycyline 1 dd 100 mg en nicotinamide 3-5 dd 500 mg. Zie ook: doxycycline en nicotinamide bij blaarziekten. Nicotinamide wordt vaak niet vergoed omdat de zorgverzekeraars het als zelfzorg beschouwen (vitaminepreparaat). Soms lukt het om vergoeding aan te vragen (zie voorbeeld aanvraag vergoeding nicotinamide).

Adjuvante therapie:
R/ Imuran (azathioprine) 50-150 mg per dag of hoger, tot 3 mg/kg/dag (ouderen 2 mg/kg/dag), of:
R/ CellCept (mycophenolaat mofetil) 250-500 mg/dag, ophogen tot 2-3 dd 1 g/dag.
R/ dapson (diaminodifenylsulfon) 1 dd 100 (50-200) mg.

Bij ernstige therapie-resistente pemphigus vulgaris toevoegen aan prednison:
R/ rituximab (anti-CD20) 1000 mg iv, na 2 weken opnieuw 1000 mg iv. Na een half jaar en na een jaar nogmaals 500 mg. Remissie bij > 80%. Bij goed effect steroïden afbouwen. Het nut van adjuvante middelen bij rituximab is niet bekend. Rituximab behoort tot de dure geneesmiddelen en is niet in elk centrum beschikbaar voor pemphigus. Daarbij gaat het niet alleen om het budget maar ook om ervaring in het voorschrijven ervan, en om expertise in het behandelen van complexe auto-immuun blaarziekten. Het kan onder andere worden voorgeschreven in het UMCG, en sinds kort ook in het LUMC.
R/ intraveneuze immunoglobulinen (IvIg) 2 g/kg per maand, verdeeld over 2 of 5 giften. Bijvoorbeeld 1 g/kg op 2 opeenvolgende dagen, of 400 mg/kg op 5 opeenvolgende dagen. Een andere optie is 1 g/kg op dag 1 en 2 weken later.
R/ prednison + plasmaferese (immunoadsorption).
R/ Endoxan (cyclophosphamide) 1e week 50 mg/dag, ophogen tot 2 mg/kg/dag.
R/ methotrexaat 5-10 mg per week.
R/ bortezomib (Velcade)/cyclofosfamide/dexamethason-kuren (VCD-kuren, gevolgd door autologe stamceltransplantatie. (Bortezomib 2,5 mg s.c., cyclofosfofamide 1000 mg i.v. en dexamethason 40 mg p.o. op dag 1 en
8, bortezomib 2.5 mg s.c. op dag 4 en 11 en dexamethason 40 mg p.o op dag 15).








Auteur(s):
Markus V. Starink. Dermatoloog, Amsterdam UMC.
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.