Pigmented epithelioid melanocytoma (PEM) is een zeldzame melanocytaire tumor. Vroeger werd het animal-type melanoma genoemd, omdat de laesies lijken op melanomen die bij dieren voorkomen. In de WHO classificatie is in 2018 het begrip pigmented epithelioid melanocytoma geïntroduceerd voor deze tumor. Het is een atypische melanocytaire laesie, klinisch en histologisch te plaatsen tussen een blue naevus en een melanoom. Een melanoom kan zich ontwikkelen uit een blue naevus (WHO pathway nr 8, melanoma arising in blue nevus, zie onder melanocytoma), maar dat is zeer zeldzaam. Een samenvatting van de WHO classificatie van melanocytaire tumoren uit 2018 is terug te vinden in het artikel van Ferrara G. et al. uit 2021; hierin staat ook een uitgebreide flow-chart voor de diagnostiek.

Klinisch beeld:
Klinisch zijn het zeer donker gepigmenteerde tumoren of plaques, deels in de dermis liggend, deels exofytisch groeiend, en vaak al groot (> 1 cm) op het moment van presentatie. Soms ulcererend. Ze komen vooral voor op jongvolwassen leeftijd. De voorkeurslocaties zijn de extremiteiten, maar ze kunnen ook voorkomen op de rug, behaarde hoofd, nek, enkel, sacraal, genitaal, schouders en orale mucosa. Er is geen relatie met zonexpositie, en ze kunnen bij elk huidtype voorkomen.



Meestal worden de PEM laesies onder verdenking atypische naevus, blue nevus of nodulair melanoom geëxcideerd met 2 mm marge, of gebiopteerd onder verdenking van een (getromboseerd) acquired hemangioma, en wordt pas achteraf door de patholoog de diagnose pigmented epithelioid melanocytoma gesteld. Bij een deel van de patiënten met deze zeldzame diagnose is een sentinel node procedure uitgevoerd, en dan blijken de lymfklieren vaak (> 40%) positief te zijn, net als bij Spitzoide melanocytomen. Desondanks is de prognose goed. De pigmentcellen gedragen zich dus heel anders dan bij een maligne melanoom.

Pigmented epithelioid melanocytoma kan op zichzelf voorkomen, maar ook in het kader van het Carney complex (epitheloid blue nevus of Carney complex). Het Carney complex is een zeldzame genetische aandoening gekenmerkt door een germline mutatie in het PRKAR1A gen. Mutaties in PRKAR1A (loss of expression) worden ook gevonden in pigmented epithelioid melanocytoma.

DD:
Epitheloid blue nevus of Carney complex (klinisch en histologisch identiek), blue naevus, cellular blue nevus, Masson's cellular blue neuronevus, dermale naevus, nodulair melanoom, gepigmenteerde Spitz naevus, atypical Spitz naevus, Spitzoïd melanoom, Spitz melanoom, (getromboseerd) acquired hemangioma, pseudotumor van Masson (intravascular papillary endothelial hyperplasia), cutaneous epithelioid angiomatous nodule.

PA:
Met veel pigment beladen lagen en velden van epithelioide en spoelvormige melanocyten met grote nuclei met vesikels, reikend tot diep in de dermis of subcutis, en met ingroei rond de adnexen. De epithelioide cellen liggen meestal centraal, de spoelvormige cellen perifeer, solitair of in groepjes. Ook veel melanofagen. Er worden 3 celtypen gezien: dendritische blue nevus cellen, donker gepigmenteerde polygonale cellen en epithelioide cellen met ruim cytoplasma en grote vesiculaire kernen. De epithelioide cellen zijn onder te verdelen in 2 subtypen: de meeste zijn rond tot polygonaal, van gemiddelde grootte, met heel veel pigment in het cytoplasma, kleine ronde tot ovale vesiculaire kernen met prominente nuclei, en gelegen in velden of nesten. Het is niet zeker of dit melanocyten zijn of tumor-infiltrerende macrofagen. De overige zijn grote cellen met ruim cytoplasma, zonder pigment. Soms zijn er in de periferie van het cytoplasma wat melanine granula te zien als stipjes, dit wordt fried-egg appearance genoemd.
De mitose activiteit in pigmented epithelioid melanocytoma is laag (0-3 mitoses/mm²). Vaso-invasieve groei is zeldzaam. De tumorcellen zijn aan te kleuren met MART-1, en meestal ook S-100, HMB-45, Mi-TF, en CD68.
De histologische diagnose kan moeilijk zijn, soms is een uitgebreid panel aan immunohistochemische kleuringen, fluorescent in situ hybridization (FISH), en next-generation sequencing nodig. De twee meest voorkomende gen afwijkingen bij PEM zijn fusies in protein kinase C alpha (PRKCA) en inactiverende mutaties in protein kinase cAMP-dependent type I regulatory subunit alpha (PRKAR1A), allebei gelokaliseerd op chromosoom 17q24.2. De PRKAR1A mutatie kan geassocieerd met een BRAF mutatie. Andere gevonden mutaties zijn MAP2K1 en GNAQ.
Bij PEM in het kader van Carney complex hebben de laesies de PRKAR1A-mutatie, bij de overige PEM komen beide subtypes voor.
Bij andere melanocytomen valt soms een onderscheid te maken tussen low-grade (waarbij geen of een kleine re-excisie met 1-3 mm marge volstaat) en high-grade melanocytoma (waarbij een re-excisie marge van 5-10 mm wordt aanbevolen). Bij PEM wordt dat onderscheid niet gemaakt en wordt altijd re-excisie met een marge van 5-10 mm aanbevolen.



Therapie:
Meestal wordt de laesie eerst diagnostisch verwijderd met een marge van 2 mm, soms is alleen een biopt genomen. Bij PA-uitslag pigmented epithelioid melanocytoma adviseert de EORTC Melanoma Working group een re-excisie met een marge van 5-10 mm. Op kritieke plaatsen wordt dan meestal gekozen voor 5 mm. Schildwachtklier onderzoek is niet zinvol, de klieren zijn vaak positief maar daar wordt geen consequentie aan verbonden.



Prognose:
Het is een zeldzame tumor waar weinig grote series over zijn gepubliceerd, maar de prognose, na excisie, lijkt goed te zijn, zelfs bij lymfkliermetastasen. Een studie van Vyas et al. (2015) rapporteert metastasen in regionale lymfklieren bij 41%, metastasen op afstand bij 3.2%, en lokale recidieven na excisie bij 7.9%. Desondanks is de mortaliteit laag, bij de zeldzame sterfgevallen is waarschijnlijk een tweede mutatie, bijvoorbeeld in BRAF V600E ontstaan.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.