Polyarteritis nodosa (PAN), ook wel periarteritis nodosa genoemd, is een zeldzame vorm van vasculitis die wordt ingedeeld in de groep systemische necrotiserende vasculitis, samen met ANCA-geassocieerde vasculitis, Wegener’s granulomatosis, Churg-Strauss syndroom, en microscopische polyangiitis. Het is zeldzamer dan vroeger omdat in de loop der jaren de diagnostische criteria zijn aangescherpt waardoor vasculitiden die vroeger onder PAN werden gerekend nu worden gediagnosticeerd als ANCA-geassocieerde vasculitis of één van de andere vormen. Ook kan polyarteritis nodosa veroorzaakt worden door hepatitis B infectie en dit komt steeds minder vaak voor door vaccinatie-programma's en betere behandelmogelijkheden.



De belangrijkste kenmerken van polyarteritis nodosa is dat het een necrotiserende vasculitis is van middel-grote en kleine arterietakjes en niet van kleinere vaten zoals arteriolen, venulen, of capillairen, het ontbreken van glomerulonefritis, en de afwezigheid van ANCA's. PAN komt bij alle rassen voor, iets vaker bij mannen dan bij vrouwen, en vooral in de leeftijdsgroep 40-60 jaar, maar het kan ook bij kinderen voorkomen. De prevalentie is circa 30 per miljoen, de incidentie in Europa ligt tussen de 1 en 8 per miljoen inwoners per jaar. De prognose voor polyarteritis nodosa die niet behandeld wordt is slecht (13% 5-jaarsoverleving), met behandeling is de 5-jaarsoverleving rond de 80%.

Klinisch beeld:
De klinische symptomen zijn zeer wisselend. Meerdere orgaansystemen kunnen zijn aangedaan, maar ook slechts 1 orgaan (single-organ PAN) of alleen de huid (cutane PAN). Aan de huid kan een livedo reticularis beeld te zien zijn, maar ook nodi, noduli, purpura, en ulcera. Interne organen zoals de nieren of stukken darm kunnen beschadigd raken door occlusie van arterietakjes met als gevolg ischemie en necrose. Ook in de hersenen kan dit ontstaan.






Diagnostische criteria:
Er zijn door de ACR in 1990 diagnostische criteria geformuleerd, waarvan er 3 of meer aanwezig moeten zijn om de diagnose PAN te stellen (zie tabel). Maar daar is geen consensus meer over, deze criteria zijn inmiddels oud en opgesteld toen er nog geen ANCA-vasculitis werd onderscheiden en toen een derde van de PAN werd veroorzaakt door hepatitis B infectie (nu < 5%). In recentere artikelen worden stroomdiagrammen gebruikt (zie figuur) waarin eerst de overige vormen van systemische necrotiserende vasculitis worden afgegrensd op grond van specifieke criteria.




Stroomdiagram voor het stellen van de diagnose periarteritis nodosa:




De eerste stap in dit vrij complexe stroomdiagram is: voldoet de vasculitis aan de criteria voor EGPA (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)? Dat is zo bij aanwezigheid van 3 Lanham criteria (1984): astma, eosinofilie >1500/mm³ of >10%, en vasculitis in 2 of meer organen; of 4 van 6 ACR citeria (1990): astma, eosinofilie >10%, neuropathie, longinfiltraten, afwijkingen in de neusbijholten, en extravasatie van eosinofielen; of bij voldoen aan de Chapel Hill definitie (2012): eosinophil-rich and necrotizing granulomatous inflammation often involving the respiratory tract, and necrotizing vasculitis predominantly affecting small to medium vessel, and associated with asthma and eosinophilia. ANCA is more frequent when glomerulonephritis is present.

De tweede stap is: voldoet de vasculitis aan de criteria voor GPA (granulomatosis with polyangiitis)? Dat is zo bij aanwezigheid van 2 of meer van de 4 ACR criteria (1990): ontstekingen in neus of mondholte, nodi, massa of holten in de longen, hematurie of erytrocyten casts in sediment, granulomateuze ontsteking in biopt. Maar in 2017 zijn er nieuwe ACR/EULAR criteria opgesteld en wordt de diagnose GPA gesteld bij vasculitis van kleine en medium-size vaten en een score van 5 of meer uit een tabel met 5 klinische en 4 labcriteria waaraan punten worden toegekend.


In het flowdiagram wordt ook de diagnose GPA gesteld bij voldoen aan de Chapel Hill definitie (2012): necrotizing granulomatous inflammation usually involving the upper and lower respiratory tract, and necrotizing vasculitis affecting predominantly small to medium vessels (e.g., capillaries, venules, arterioles, arteries and veins). Necrotizing glomerulonephritis is common. Maar ook bij voldoen aan de Chapel Hill definitie (2012) voor MPA (microscopische polyangiitis) in combinatie met klinische GPA symptomen. En bij aanwezigheid van klinische GPA symptomen plus positieve PR3 of MPO ANCA’s. De klinische GPA symptomen zijn: radiograph showing fixed pulmonary infiltrates, nodules, or cavitations for >1 mo; bronchial stenosis; bloody nasal discharge and crusting for >1 mo or nasal ulceration; chronic sinusitis, otitis media, or mastoiditis for >3 mo; retro-orbital mass or inflammation (pseudotumor); subglottic stenosis; saddle nose deformity/destructive sinonasal disease). De Chapel Hill definitie (2012) voor MPA (microscopische polyangiitis) is: necrotizing vasculitis, with few or no immune deposits, predominantly affecting small vessels (i.e., capillaries, venules, or arterioles). Necrotizing arteritis involving small and medium arteries may be present. Necrotizing glomerulonephritis is very common. Pulmonary capillaritis often occurs. Granulomatous inflammation is absent.

De derde stap is: voldoet de vasculitis aan de criteria voor MPA (microscopische polyangiitis). Dit is het geval als er klinisch en histologisch een vasculitis van de kleine vaten is bij afwezigheid van klinische GPA symptomen. Of, als er geen histologie beschikbaar is, bij afwezigheid van klinische GPA symptomen, maar bij aanwijzingen (surrogate markers) voor vasculitis van de nieren (glomerulonephritis): hematurie, erytrocyten casts of > 10% dysmorfe erytrocyten; of 2+ hematurie en 2+ proteinurie, plus positieve PR3 of MPO ANCA’s.

De vierde stap is: voldoet de vasculitis aan de criteria voor PAN (polyarteritis nodosa). De Chapel Hill definitie (2012) voor PAN is: necrotizing arteritis of medium or small arteries without glomerulonephritis or vasculitis in arterioles, capillaries, or venules, and not associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs). Als dat het geval is, of als er typische angiografische kenmerken van PAN zijn, dan wordt de diagnose PAN gesteld. Bij niet voldoen aan alle criteria wordt de diagnose niet-classificeerbare vasculitis.


Oorzaken PAN:
Polyarteritis nodosa is meestal idiopathisch. Het kan worden veroorzaakt door virussen (HBV, HCV, HIV, parvovirus B19) en door hairy cell leukemie (secundaire PAN). Ook door geneesmiddelen en soms bij het myelodysplastisch syndroom. Er is ook een variant van PAN die veroorzaakt wordt door adenosine deaminase 2 deficiëntie (DADA2), deze vorm geeft vaak al op jonge leeftijd klachten (systemische inflammatoire vasculopathie, livedo reticularis, verhoogde ontstekingsparameters, herseninfarct door ischemie of bloeding op jonge leeftijd). Zie ook onder auto-inflammatoire aandoeningen.

DD:
Andere vormen van vasculitis, livedoid vasculopathie, adenosine deaminase 2 deficiëntie (DADA2), stollingsafwijkingen met hypercoagulabiliteit (inclusief antifosfolipiden syndroom), atherosclerose, emboliën (atrial myxoma, cholesterol embolie), bacteriële endocarditis, fibromusculaire dysplasie en andere vaatafwijkingen, calciphylaxis, ergotamine gebruik, ziekte van Kawasaki (bij kinderen), vasculitis bij HBV, HCV, of HIV. Bij neurologische afwijkingen: Moyamoya disease, MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes), CADASIL (cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy), granulomatous angiitis of the central nervous system, en mononeuritis multiplex bij diabetes.

Diagnostiek:
Biopt, als er huidafwijkingen zijn. Liefst een diep en groot biopt (4-6 mm) of een excisiebiopt.
Er zijn geen specifieke laboratorium bepalingen voor PAN, maar er kan wel een specifieke set aan labonderzoek worden aangevraagd om andere vasculitis varianten en onderliggende oorzaken uit te sluiten.
Afbeeldend onderzoek (longfoto, CT, MRI, angiografie, echo) bij verdenking op orgaanschade.
Consult longarts, cardioloog, consult KNO arts.
ANCA’s. Bloedbeeld (Hb, Leuko’s, diff, erytrocyten, trombocyten).
PTT, PT, fibrinogeen, op indicatie trombofiliepakket.
C-reactive protein (CRP).
Totaal eiwit, op indicatie eiwit spectrum en M-proteïne screening.
Lever enzymen (AST, ALT, γGT, alkalische fosfatase, bilirubine totaal).
Kreatinine (en eGFR). Glucose, calcium, fosfaat.
Urinesediment op eiwit, hematurie, leukocyten. Op indicatie urine kweken, 24 uurs eiwitbepaling.
HBV, HCV en HIV serologie (HBs-Ag, anti-HB core, anti-HCV, HIV Ag/As). Parvovirus B19 IgG/IgM.

PA:
Vasculitis van kleine en middelgrote arterietakjes, en niet in arteriolen, capillairen of venulen. De vaataantasting is meestal segmentaal en vooral gelokaliseerd rond vertakkingen van kleine arteriën. De vaten worden aangetast door een gemengd infiltraat bestaande uit neutrofiele granulocyten, lymfocyten en macrofagen. Meestal geen reuscellen of vorming van granulomen. De vaten raken beschadigd en geoccludeerd, er ontstaat fibrinoïde necrose, intimahyperplasie, fibrotische veranderingen, vorming van microaneurysmata, en trombosering. Later ook nieuwvorming van vaten.



Therapie:
Polyarteritis nodosa wordt, na uitsluiten van een virale oorzaak die eerst behandeld moet worden, meestal behandeld met langdurige immunosuppressiva in een hoge dosering. Zie ook de gedetailleerde richtlijn van de Franse reumatologie vereniging.
R/ prednison 0.75-1 mg/kg.
R/ prednison + methotrexaat (MTX) 20-25 mg per week.
R/ prednison + azathioprine 2 mg/kg/dag.
R/ prednison + mycophenolate mofetil 2000-3000 mg/dag.
R/ cyclofosfamide (vaak als toevoeging) 2 mg/kg/dag oraal, of intraveneus 0.6 g/m² elke 2 weken, na 3 giften elke 4 weken, maximaal een jaar.
R/ prednison puls therapie (hoge dosis, 3 dagen achter elkaar).
R/ plasmaferese (ook bij virus-geassocieerde PAN).
R/ antivirale therapie (lamivudine, interferon a) bij HBV-geassocieerde PAN, eventueel in combinatie met een korte kuur prednison.
R/ antiretrovirale combinatie therapie bij HIV-geassocieerde PAN.
R/ pegylated interferon a en ribavirin in combinatie met immunosuppressiva (corticosteroïden, cyclofosfamide, rituximab) bij HBC-geassocieerde PAN.
R/ intraveneuze immunoglobulinen (IvIg) bij parvovirus-geassocieerde PAN.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.