Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
is een ernstige demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel, die
irreversibele hersenschade kan veroorzaken. Het wordt veroorzaakt door het
JC-virus (JCV), een humaan polyomavirus dat zich kan
vermeerderen in humane oligodendrocyten. De naam JC-virus is afgeleid van John
Cunningham, een patiënt met multifocale leuko-encefalopathie waarbij het virus
in 1965 werd geïdentificeerd met elektronenmicroscopie, door ZuRhein et al.
PML wordt veroorzaakt door reactivatie van een latente JC-infectie, meestal
bij patiënten met cellulaire immunodeficiëntie. De meest voorkomende oorzaken
van reactivatie zijn hematologische maligniteiten, inflammatoire ziekten zoals
sarcoïdose, infectie met hiv (bijna 85% van de gevallen), immunosuppressieve
therapie en behandeling met immunomodulerende geneesmiddelen zoals monoklonale
antilichamen (natalizumab, efalizumab, rituximab).
Binnen de dermatologie
kan het ontstaan bij immuunsuppressie. Het was onder andere een bijwerking van
de anti-psoriasis monoclonaal efalizumab. Dit middel is daarom in 2009 van de
markt gehaald. En het blijkt een zeldzame bijwerking te zijn van fumaarzuur.
De meest voorkomende symptomen van PML zijn gedragsveranderingen, cognitieve
stoornissen, motorische zwakte, loop-, visus-, spraak en coördinatiestoornissen,
hoofdpijn en insulten. Bij pathologisch-anatomisch onderzoek vindt men een lytische
infectie van de myelineproducerende oligodendrocyten. De prognose van PML is
meestal slecht, de meeste patiënten overlijden binnen 6 maanden na het begin
van de symptomen, of houden ernstige neurologische symptomen er aan over.
Therapie:PML reageert slecht op therapie. De enige
optie is het behandelen van de onderliggende oorzaak c.q. het staken van immunosuppressieve
behandelingen. Mefloquine en mirtazapine worden soms gebruikt omdat zij theoretisch
het JC-virus zouden kunnen remmen. Andere experimentele behandelingen zijn cytarabine,
interferon, camptothecine en cidofovir. Het effect daarvan is niet aangetoond.
Bij hiv-geïnfecteerde PML-patiënten kan het starten van highly active antiretroviral
therapy (HAART) de overleving verbeteren. Desondanks kan PML ontstaan bij adequaat
behandelde hiv-patiënten, HAART beschermt er niet tegen.
Er zijn inmiddels
enkele tientallen gevallen beschreven van PML bij gebruik van fumaarzuur bij
psoriasis. Gezien de grote aantallen patiënten die wereldwijd worden behandeld
met fumaraten is het toch een zeer zeldzame bijwerking. Fumaraten hebben een
modulerend effect op het immuunsysteem, en regelmatig treedt tijdens de behandeling
een lymfopenie op. De lymfopenie is waarschijnlijk de oorzaak van de reactivatie
van het JC-virus. Een specifieke CD8+-T-celrespons is noodzakelijk om het JC-virus
onder controle te houden en CD4+-T-cellen zijn nodig om de CD8+- T-celrespons
te onderhouden. Maar er zijn ook patiënten beschreven die PML ontwikkelden terwijl
ze geen lymfopenie hadden.
Beleid:Controleer bij
gebruik van fumaarzuur regelmatig het aantal lymfocyten en leukocyten. Staak
de behandeling of verminder de dosis bij lymfocyten < 0.5 x 10
9/l
of leukocyten < 3 x 10
9/l.
Let op het ontstaan van eventuele neurologische verschijnselen. Informeer de
patiënten voorafgaand aan het starten dat deze bijwerking kan ontstaan. Het
is zeer zeldzaam, maar ook zeer ernstig.
Referenties
1. |
Van der Schroeff JG, Hansma A, Thio B. Fumaraten
en progressieve multifocale leuko-encefalopathie. Ned Tijdschr Dermatovenereol
2016;2:68-73. |
2. |
Reich K, Thaci D, Mrowietz U, Kamps A, Neureither
M, Luger T. Efficacy and safety of fumaric acid esters in the long-term
treatment of psoriasis - a retrospective study (FUTURE). J Dtsch
Dermatol Ges 2009;7:603-611. |
3. |
Ermis U, Weis J, Schulz JB. PML in a patient
treated with fumaric acid. N Engl J Med 2013;368:1657-1658. |
4. |
Oosten BW van, Killestein J, Barkhof F, Polman
CH, Wattjes MP. PML in a patient treated with dimethyl fumarate
from a compounding pharmacy. N Engl J Med 2013;368:1658-1659. |
5. |
Buttmann M, Stoll G. Case Reports of PML
in Patients Treated for Psoriasis (letter). N Engl J Med 2013;369:1080-1082. |
6. |
Stoppe M, Thomä E, Liebert UG, et al. Cerebellar
manifestation of PML under fumarate and after efalizumab treatment
of psoriasis. J Neurol 2014;261:1021-1024. |
7. |
Hoepner R, Faissner S, Klasing A, et al.
Progressive multifocal leukoencephalopathy during fumarate monotherapy
of psoriasis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2:e85. |
8. |
Nieuwkamp DJ, Murk JL, Cremers CHP, et al.
PML in a patient without severe lymphocytopenia receiving dimethyl
fumarate. N Engl J Med 2015;372:1474-1476. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.