Van TNF remmers is bekend dat ze een verhoogd risico geven op reactivatie van latente tuberculose. Voor infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, en golimumab is het risico circa 15 tot 25 maal verhoogd. Voor etanercept, gericht tegen oplosbare TNF-α-receptoren, is het risico circa 1 tot 5 maal verhoogd. Ook bij hoge doses of langdurig gebruik van prednison (cumulatieve dosis van > 700 mg) is het risico iets verhoogd. Bij andere middelen zoals ustekinumab (anti-IL12/23), anakinra en canakinumab (anti-IL-1), tociluzimab (anti-IL-6), rituximab (anti-CD20), secukinumab (anti-IL-17), abatacept, JAK-remmers, methotrexaat en sulfasalazine is niet gevonden dat ze een verhoogd risico geven op reactivatie van TBC.

De theorie achter de reactivatie van latente TBC die specifiek optreedt bij TNF remmers is dat door een remmend effect van anti-TNF op macrofagen granulomen uiteenvallen waarin de tuberculose bacteriën ingekapseld waren. Er zijn ook andere mechanismen gevonden zoals interacties met het innate immune system, remming van de vorming van fagolysosomen in macrofagen, apoptose van monocyten, etc.

Het verschil in risico tussen etanercept en de andere TNF-remmers wordt verklaard door farmacologische verschillen. Etanercept bindt alleen aan trimeric sTNF (soluble TNF), infliximab en adalimumab binden zowel monomeric als trimeric sTNF en ook tmTNF, en de verbinding is veel sterker en stabieler.

In 2019 is er door de FMS (Federatie Medisch Specialisten) een richtlijn gepubliceerd genaamd Tuberculosescreening vooraf gaand aan immuunsuppressieve medicatie. In deze richtlijn wordt geadviseerd om patiënten die een verhoogd risico hebben om tuberculose te hebben opgelopen, en die gaan starten met TNF-remmers of prednisolon waarbij een cumulatieve dosis van 700 mg kan worden overschreden, voorafgaande aan het starten te screenen op latente tuberculose. Door middel van een mantoux, plus een IGRA test, plus een röntgenfoto.

Belangrijk verschil met de oude richtlijnen en adviezen is 1) dat niet voor alle biologicals gescreend hoeft te worden maar alleen voor TNF-remmers en hoge dosis prednison, en 2) dat niet alle patiënten gescreend hoeven te worden maar alleen patiënten die een verhoogd risico hebben om tuberculose te hebben opgelopen; dit wordt geïnventariseerd met een risico-inventarisatie vragenlijst. Zie ook de eenvoudige versie die de patiënt zelf kan invullen. Een van de redenen om niet alle patiënten te screenen is dat screenen ook potentiele risico’s heeft, omdat er fout-positieve uitslagen kunnen zijn die wel tot gevolg hebben dat er behandeld gaat worden met tuberculostatica met kans op (ernstige) bijwerkingen en geneesmiddeleninteracties. En dat hierdoor het starten van de noodzakelijke behandeling met TNF-remmers wordt uitgesteld, wat ook grote schade voor de patiënt kan veroorzaken.

In de FMS richtlijn is ook een aanvullende vragenlijst opgenomen, die zeer uitgebreid is en die kan worden gebruikt door tuberculose specialisten om bij patiënten met een verhoogd risico op TBC een zeer nauwkeurige anamnese op te nemen.

Tuberculose is zeldzaam in Nederland; in 2017 werden 787 mensen behandeld, hetgeen overeenkomt met een incidentie van 4,6/100.000, een halvering ten opzichte van 1995. Driekwart van de patiënten (75%) in 2017 was geboren in het buitenland. In 2017 werden 11 gevallen van tuberculose in Nederland gevonden bij patiënten die TNF-α-remmers gebruikten; in 2011 was dit nog 20 gevallen per jaar.

Twee testen worden gebruikt voor diagnose van latente TBC: de Mantoux huidtest en de IGRA (Quantiferon of T.spot.tb) bloedtest. Een negatieve Mantoux en IGRA maken het ontstaan van actieve tuberculose onwaarschijnlijk, al is er bij gebruik van immuunsuppressiva een grotere kans op een fout-negatieve testuitslag (‘anergie’) en blijft - zeker bij reële blootstelling aan tuberculose - vigilantie altijd geboden. Mantoux en IGRA kunnen afhankelijk van de populatie discrepante uitslagen vertonen, en het risico op fout-positieve uitslagen is aanzienlijk bij individuen zonder aannemelijke blootstelling op tuberculose. Mensen met een positieve Mantoux of IGRA hebben bij een normale afweer een 3-4% kans op het ontwikkelen van actieve tuberculose; het risico is 1 tot 2 jaar na besmetting het grootst maar blijft levenslang aanwezig. De test kan niet op individueel niveau voorspellen wie actieve tuberculose zal ontwikkelen, al is een grotere induratie van de Mantoux en een hogere IFNg productie geassocieerd met een iets hoger risico. Het absolute risico op actieve tuberculose bij mensen met een positieve test blijft ook bij immuungecompromitteerden zeer laag.

De behandeling bij verdenking op latente TBC bestaat meestal uit isoniazide en rifampicine gedurende 4 maanden en wordt gegeven door een specialist in de behandeling van tuberculose, meestal een longarts. Maar er worden ook andere tuberculostatica gebruikt. Vaak mag al na 2 maanden gestart worden met de anti-TNF behandeling, ook dit hangt af van de risico inschatting.

Vragenlijst om het risico op tuberculose infectie in te schatten (Nederlands)
Questionnaire to evaluate the risk of tuberculosis infection (Engels)




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.