Mastocytose wordt veroorzaakt door proliferatie (clonale
expansie) van
mestcellen, vaak veroorzaakt door mutaties
(vooral de KIT-D816V mutatie) in het gen voor de c-kit tyrosine kinase receptor
op het oppervlak van mestcellen, of zijn ligand SCF (stem cell factor). Mestcelproliferatie
kan beperkt zijn tot de huid (
cutane mastocytose),
of uitgebreid zijn tot andere organen (
systemische mastocytose).
Patiënten met systemische mastocytose hebben meestal ook
cutane mastocytose,
maar een enkele keer niet en dan is het moeilijker om de diagnose te stellen.
![Urticaria pigmentosa (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] Urticaria pigmentosa](../../../afbeeldingen/urticaria-pigmentosa-6z.jpg) |
![Systemische mastocytose (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] Systemische mastocytose](../../../afbeeldingen/mastocytose2z.jpg) |
cutane
mastocytose |
systemische
mastocytose |
Systemische mastocytose: |
- indolente systemische mastocytose (ISM)
- beperkt tot de huid - extracutane uitbreiding
- smoldering systemische mastocytose (SSM) - systemische mastocytose
gepaard met hematologisch non-mast cell-lineage neoplasma
(SM-AHN) - agressieve systemische mastocytose (ASM) - mestcel
leukemie (MCL)
Overige: - mestcelsarcoma
- extracutaan mastocytoma - idiopathisch mestcelactivatie
syndroom (iMCAS)
 |
Bij
systemische mastocytose zijn er veel mestcellen
in het lichaam, niet alleen in de huid maar ook in andere organen (beenmerg,
lever, milt, lymfklieren, maagdarmstelsel, spieren, skelet, centraal zenuwstelsel).
Hierbij kunnen er klachten ontstaan door het vrijkomen van
mestcel
mediatoren (histamine, heparine, tryptase, prostaglandinen, cytokines,
interleukines). Deze mediatoren kunnen oedeem, jeuk en roodheid van de huid
veroorzaken, maar ook hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid of diarree. Andere
symptomen van systemische mastocytose kunnen zijn flushing, dyspepsie, maagzweer,
diarree, collaps, idiopathisch angio-oedeem, idiopathische anafylaxie, chronische
vermoeidheid, depressie, slaapstoornissen, spier- en botpijn, wesp- of bijengif
geassocieerde anafylaxie, en osteoporose. De ernst van de klachten is sterk
wisselend tussen patiënten en is niet gecorreleerd aan de serum tryptasespiegel
of de progressie van de aandoening.
Kinderen hebben meestal geïsoleerde
cutane mastocytose. Zij kunnen
ook systemische symptomen hebben, maar systemische
mastocytose bij kinderen
is extreem zeldzaam. Volwassenen hebben vrijwel altijd systemische mastocytose,
circa 2/3e heeft ook
maculopapuleuze cutane
mastocytose (urticaria pigmentosa).
Voor het stellen van de diagnose
systemische mastocytose is een
beenmergpunctie nodig.
Dat is een belastend onderzoek, daarom doet men dit bij voorkeur alleen als
de klinische verdenking hoog is op basis van het
klinisch beeld
(volwassen met cutane mastocytose en/of mestcel mediator gerelateerde symptomen)
of op basis van
laboratorium afwijkingen (verhoogd
serum tryptase (> 20 μg/L), verhoogde histaminemetabolieten methylhistamine
(MH) en methylimidazolazijnzuur (MIMA) in urine, en de aanwezigheid van een
D816V mutatie in KIT in bloed). Het is verstandig om niet alleen te vertrouwen
op een serum tryptase bepaling, want circa 25% van de patiënten met systemische
mastocytose hebben bij presentatie een tryptase < 20 μg/L.
De diagnose
systemische mastocytose wordt gesteld bij aanwezigheid
van 1
major criterium (multifocale dense mestcel infiltratie
(≥15 mestcellen per aggregaat) in beenmerg of ander orgaan) en minimaal 1
minor criterium (aanwezigheid van KIT mutatie, verhoogd
serum tryptase (> 20 μg/L), expressie van CD2 en/of CD25 en/of CD30 op mestcellen,
of meer dan 25% van de mestcellen zijn vergroot, atypisch en/of spoelvormig).
Verder is van belang of er
B-findings zijn (>30%
mestcellen in beenmerg en tryptase > 200 μg/L, of hypercellulair beenmerg
met verlies van vetcellen, of hepatomegalie, splenomegalie of lymfadenopathie)
of
C-findings (neutropenie, trombocytopenie, hepatomegalie
met gestoorde leverfunctie, splenomegalie hypersplenisme, malabsorptie met hypoalbuminemie
en gewichtsverlies, osteolytische bothaarden met pathologische fracturen, of
levensbedreigende orgaanschade door mestcel infiltratie).
Criteria systemische mastocytose: |
De diagnose systemische mastocytose wordt gesteld bij aanwezigheid
van 1 major en minimaal 1 minor criterium
Major criterium:
a. Multifocale mestcelaggregaten met ≥15 mestcellen per aggregaat
in beenmergbiopt of biopt van ander orgaan anders dan de huid.
Minor criteria: a. >25% van alle mestcellen
in beenmergaspiraat is atypisch (vergroot, spoelvormig en ontkorreld)
of met onrijp aspect, of >25% van de mestcellen in beenmergbiopt
of weefsel van andere viscerale organen is spoelvormig of kent een
atypische morfologie. b. D816V mutatie in KIT in het beenmerg
aantoonbaar, in bloed of in andere organen (behalve de huid).
c. Mestcellen in beenmerg, bloed of organen behalve de huid tonen
CD25 of CD2+CD25 expressie d. Serum tryptase level >20 μg/L
(bij aanwezigheid van een geassocieerde niet-mestcel hematologische
maligniteit is dit item niet geldig als minor SM-criterium).
B-Findings: Deze bevindingen indiceren een
hogere ziektelast door mestcelinfiltraten en uitbreiding van het
neoplastisch proces naar multiple hematopoietic lineages. Dit gaat
echter niet gepaard met beperkingen van de orgaanfuncties. 1.
Infiltratie van mestcellen in het beenmerg is >30% en serum tryptase
is > 200 μg/L 2. Hypercellulair beenmerg met verlies van vetcellen,
discrete tekenen van dysplasie of myeloproliferatie maar zonder
substantiële cytopenie of het WHO-criterium voor MDS of MPN.
3. Organomegalie: palpabele hepatomegalie, palpabele splenomegalie
of palpabele lymfadenopathie. Wanneer gezien met CT/echografie
zijn deze organen >2 cm vergroot. Er zijn geen tekenen van beperkingen
van de orgaanfuncties.
C-Findings: Indicatoren
van orgaanschade door mestcelinfiltratie 1. Beenmergdisfunctie
gekarakteriseerd door 1 of meer cytopenieën: absoluut aantal neutrofiele
granulocyten <1,0 *10^9/L of Hb <6 mmol/L of aantal trombocyten <100*10^9/L,
maar geen aanwijizngen voor een geassocieerde niet-mestcel hematologische
maligniteit. 2. Hepatomegalie met of zonder ascites en met beperking
van de leverfunctie 3. Palpabele splenomegalie gepaard met hypersplenisme
4. Malabsorptie met hypoalbuminemie en gewichtsverlies 5. Skelet
laesies: grote osteolytische haarden met pathologische fracturen
6. Levensbedreigende orgaanschade door mestcel infiltratie in een
aangedaan orgaan. |
Bij
indolente systemische mastocytose (ISM)
zijn er < 2 B-findings en géén C-findings. Bij
smoldering (letterlijke
vertaling: smeulend) systemische mastocytose (SSM) zijn er ≥ 2
B-findings en géén C-findings. Bij systemische mastocytose gepaard met hematologisch
non-mast cell-lineage neoplasma (
systemic mastocytosis with associated
hematologic neoplasm, SM-AHN) zijn er mogelik B- en/of C-findings,
maar is er tevens aanwezigheid van een niet-mestcel gerelateerde klonale hematologische
aandoening (MDS, AML, NHL of MPN (myeloproliferatieve neoplasmata)). Bij
agressieve systemische mastocytose (ASM) zijn er ≥1
C-findings met of zonder B-findings en <20% mestcellen in het beenmerg. Bij
mestcel leukemie (MCL) zijn er ≥1 C-findings met of
zonder B-findings en ≥ 20% mestcellen in het beenmerg.
Mestcel leukemie: |
Subtype: |
Criteria: |
klassieke mestcel leukemie |
≥1 C-finding met of zonder B-findings en ≥
20% mestcellen in beenmerg. |
≥10% van de circulerende leukocyten zijn mestcellen. |
aleukemische mestcel leukemie |
< 10% van de circulerende leukocyten zijn mestcellen |
acute mestcel leukemie |
Voornamelijk immature mestcellen in bloed en beenmerg |
chronische mestcel leukemie |
Meestal geen C-Findings, maar wel >20% mestcellen
in beenmerg, voornamelijk mature mestcellen in bloed en beenmerg.
Meestal een minder agressief verloop dan andere typen. |
primaire mestcel leukemie |
Patiënt was eerder niet bekend met (systemische)
mastocytose of ander myeloide neoplasma. |
secondaire mestcel leukemie |
Mestcel Leukemie die zich heeft ontwikkeld uit eerder
bestaande vorm van mestcelziekte, meestal ASM of Mestcel Sarcoom |
Differentiële Diagnose:Urticaria, angio-oedeem,
anafylaxis, carcinoid syndroom, feochromocytoom, VIP (vasoactive intestinal
peptide) producerende darmtumoren, Zollinger-Ellison syndroom, botmetastasen,
angioblastic T-cel lymfoom.
Diagnostiek:- Huidbiopt
lesionale huid en eventueel ook nonlesionale huid (routine HE, eventueel kan
gekeken worden naar CD2 (LFA-2) of CD25 (IL-2 receptor) expressie, mogelijke
markers voor systemische mastocytose).
-
Serum
tryptase.
- Histaminemetabolieten methylhistamine (MH, normaal < 150
mmol/mol kreat plasma) en methylimidazolazijnzuur (MIMA, normaal 0,9-1,9 mmol/mol
kreat) in 24 uurs urine. Urine verzamelen in een ongebruikte plastic container,
waarin ca. 2 ml 20% chloorhexidinedigluconaat zit. Tijdens verzamelen de urine
zoveel mogelijk koel bewaren. Voor methylhistamine tevens 1 buis EDTA-bloed
meesturen.
- D816V mutatie in KIT in bloed (o.a. bij
medische immunologie Erasmus).
- Routine lab: Hb, BSE, Leuko's
+ diff, totaal eo's, trombo's, ery's, APTT en PTT, OT, PT, AF, GGT, LDH, Calcium,
Fosfaat, albumine. Er kunnen lab-afwijkingen zijn zoals anemie, eosinofilie,
verhoogd AF, calcium en fosfaat, verlengde protrombinetijd door heparine afkomstig
uit mestcellen.
- Beenmergpunctie. Bij kinderen is een beenmergpunctie niet
nodig omdat ze zelden systemische uitbreiding hebben.
- echo lever en milt
(hepatosplenomegalie, kleine echoarme gebieden?), zonodig CT-scan.
- Röntgenfoto's,
X-CWK, TWK, LWK, bekken, schedel, en proximale lange pijpbeenderen (bovenarmen,
bovenbenen) en/of skeletscintigrafie of MRI (botlokalisaties?).
- Dexascan
(osteoporose), vertebral fracture assessment, bèta-CTX (carboxy-terminal collagen
crosslinks).
- Uitbreiding naar de tractus digestivus kan middels endoscopische
biopten worden vastgesteld.
PA:Toename van mestcellen
in de dermis. Mestcellen kunnen worden herkend aan de vorm maar ook worden aangetoond
met een mestceltryptase kleuring. Soms is het nodig om ook een nonlesionaal
biopt af te nemen om toename te objectiveren.
![Histologie urticaria pigmentosa (klik op foto voor vergroting) [bron: Kevin Kwee / Afdeling Pathologie MUMC] Histologie urticaria pigmentosa](../../../pacoupes/thumbnails/urticaria-pigmentosa-1.jpg) |
![Histologie urticaria pigmentosa (klik op foto voor vergroting) [bron: Kevin Kwee / Afdeling Pathologie MUMC] Histologie urticaria pigmentosa](../../../pacoupes/thumbnails/urticaria-pigmentosa-2.jpg) |
ingescande coupe (zoom) |
ingescande coupe (zoom) |
Therapie:Mijden van produkten die mestceldegranulatie
kunnen veroorzaken (salicylaten, NSAID's, morfine, anesthetica, radiocontrastmiddelen,
polymyxine B, kinine, schaaldieren, etc.).
Jeuk:
R/
Antihistaminica, bij voorkeur niet
sederend, diverse opties. Ketotifen zou mestcelstabiliserend werken.
R/ Zyrtec
(cetirizine) 1 dd 10 mg, Xyzal (levocetirizine) 1 dd 5 mg.
R/ Claritine (loratadine)
1 dd 10 mg, Aerius (desloratadine) 1 dd 5 mg.
R/ Telfast (fexofenadine) 1
dd 120 of 180 mg.
R/ Mizollen (mizolastine) 1 dd 10 mg.
R/ Kestine (ebastine)
1 dd 10 mg.
R/ Rupafin (rupatadine) 1 dd 10 mg.
R/ Zaditen (ketotifen)
2 dd 1 mg (sederend).
R/ H2-blokkers (cimetidine 3 dd 400 mg).
R/ Singulair
(montelukast) 1 dd 10 mg (volwassenen en kinderen vanaf 15 jaar).
R/ UVB
fototherapie.
Flushing:R/
Antihistaminica, bij voorkeur niet
sederend.
R/ Ascal (acetylsalicylzuur) in een hoge dosering (3-4 dd 1200
mg) kan de vasodilatatie remmen, maar salicylaten en ook NSAID kunnen ook ernstige
anafylaxie induceren.
R/ Singulair (montelukast) 1 dd 10 mg (volwassenen
en kinderen vanaf 15 jaar).
Idiopathische anafylaxie/hypotensie:
R/ Antihistaminica (H1-antagonist) + H2-antagonist (cimetidine 3 dd 400 mg).
R/ Singulair (montelukast) 1 dd 10 mg (volwassenen en kinderen vanaf 15 jaar).
R/ Ascal (acetylsalicylzuur).
R/ Xolair (omalizumab) 300 mg per 4 weken.
Maagzuur (pyrosis):R/ H2-antagonist (cimetidine
3 dd 400 mg).
R/ protonpompremmers (omeprazol, pantoprazol).
Diarree:R/ Antihistaminica (H1-antagonist) + H2-antagonist
(cimetidine 3 dd 400 mg).
R/ Natriumcromoglycinezuur sachets 4 dd 200 mg
(kinderen ≥ 2 jaar 4 dd 100 mg).
Hoofdpijn:
R/
Antihistaminica, bij voorkeur niet
sederend.
R/ paracetamol.
R/ andere pijnstillers, anti-migraine middelen.
Depressiviteit, slaapstoornissen:R/ selectieve
serotonine re-uptake inhibitors.
Spierpijn:
R/ paracetamol.
R/ NSAID.
Anafylactische reactie doorgemaakt:
R/
Epipen (epinefrine, adrenaline) bij patiënten
die een
anafylactische shock t.g.v.
een type I allergie hebben doorgemaakt. Ook te overwegen bij indolente
systemische mastocytose en bij kinderen met diffuse cutane mastocytose, zeer uitgebreide MPCM of
tryptase boven de normaalwaarde (11,4 μg/L). Schrijf een recept uit voor 2 epipennen. Een Epipen (merknaam) kost
circa 40 euro en is maximaal een jaar houdbaar (let bij aanschaf op de houdbaarheidsdatum!).
Osteoporose:R/ Calcichew D3 kauwtablet 500
mg/400 IE, 500 mg/800 IE, 1000 mg/800 IE.
R/ Fosamax (alendroninezuur) 70
mg per week of 10 mg per dag.
Agressieve systemische mastocytose:
Systemische mastocytose wordt behandeld door de hematoloog.
R/ midostaurine.
R/ imatinib.
R/ cladribine.
R/ corticosteroïden.
R/ interferon alfa.
R/ Chemotherapie (dauromycin, etoposide, 6-mercaptopurine, en andere cytostatica).
Referenties
1. |
Valent P, Horny HP, Escribano L, Longley
BJ, Li CY, Schwartz LB, et al. Diagnostic criteria and classification
of mastocytosis: a consensus proposal. Leukemia Research 25;2001:603-625. |
2. |
Furitsu T, Tsujimura T, Tono T, et al. Identification
of mutations in the coding sequence of the proto-oncogene c-kit
in a human mest cell leukemia cell line causing ligand-independent
activation of c-kit product. J Clin Invest 1993;92:1736. |
3. |
Schwartz LB. Clinical utility of tryptase
levels in systemic mastocytosis and associated hematologic disorders.
Leukemia Research 25;2001:553-562. |
4. |
Sperr WR, Jordan JH, Fiegl M, Escribano L,
Bellas C, Dirnhofer S, et al. Serum tryptase levels in patients
with mastocytosis: correlation with mast cell burden and implication
for defining the category of disease. Int Arch Allergy Immunol 2002;128:136-141. |
5. |
Marone G, Spadaro G, Granata F, Triggiani
M. Treatment of mastocytosis: pharmacologic basis and current concepts.
Leukemia Research 25;2001:583-594. |
6. |
Briley LD, Phillips CM. Cutaneous mastocytosis:
a review focusing on the pediatric population. Clin Pediatr (Phila)
2008;47(8):757-761. |
7. |
Federatie Medisch Specialisten. Nederlandse
richtlijn systemische mastocytose (2022).
PDF |
8. |
Hermans M, Irvine W, Arends N, Boekhorst
P, Daele P, Damman J, Diepstra A, Huisman E, Fijnheer R, Heubels-Moenen
F, Mulder A, Oldhoff M, Pasmans S, Span L, Sprikkelman A, Velden
V, Oude Elberink JNG. Diagnostiek en behandeling van mastocytose:
toelichting op de richtlijn van 2022. Ned Tijdschr Allergie, Astma,
Klin Immunol 2023;23(1):4-13. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.