Mastocytose wordt veroorzaakt door proliferatie (clonale expansie) van mestcellen, vaak veroorzaakt door mutaties (vooral de KIT-D816V mutatie) in het gen voor de c-kit tyrosine kinase receptor op het oppervlak van mestcellen, of zijn ligand SCF (stem cell factor). Mestcelproliferatie kan beperkt zijn tot de huid (cutane mastocytose), of uitgebreid zijn tot andere organen (systemische mastocytose). Patiënten met systemische mastocytose hebben meestal ook cutane mastocytose, maar een enkele keer niet en dan is het moeilijker om de diagnose te stellen.





Bij systemische mastocytose zijn er veel mestcellen in het lichaam, niet alleen in de huid maar ook in andere organen (beenmerg, lever, milt, lymfklieren, maagdarmstelsel, spieren, skelet, centraal zenuwstelsel). Hierbij kunnen er klachten ontstaan door het vrijkomen van mestcel mediatoren (histamine, heparine, tryptase, prostaglandinen, cytokines, interleukines). Deze mediatoren kunnen oedeem, jeuk en roodheid van de huid veroorzaken, maar ook hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid of diarree. Andere symptomen van systemische mastocytose kunnen zijn flushing, dyspepsie, maagzweer, diarree, collaps, idiopathisch angio-oedeem, idiopathische anafylaxie, chronische vermoeidheid, depressie, slaapstoornissen, spier- en botpijn, wesp- of bijengif geassocieerde anafylaxie, en osteoporose. De ernst van de klachten is sterk wisselend tussen patiënten en is niet gecorreleerd aan de serum tryptasespiegel of de progressie van de aandoening.

Kinderen hebben meestal geïsoleerde cutane mastocytose. Zij kunnen ook systemische symptomen hebben, maar systemische mastocytose bij kinderen is extreem zeldzaam. Volwassenen hebben vrijwel altijd systemische mastocytose, circa 2/3e heeft ook maculopapuleuze cutane mastocytose (urticaria pigmentosa).

Voor het stellen van de diagnose systemische mastocytose is een beenmergpunctie nodig. Dat is een belastend onderzoek, daarom doet men dit bij voorkeur alleen als de klinische verdenking hoog is op basis van het klinisch beeld (volwassen met cutane mastocytose en/of mestcel mediator gerelateerde symptomen) of op basis van laboratorium afwijkingen (verhoogd serum tryptase (> 20 μg/L), verhoogde histaminemetabolieten methylhistamine (MH) en methylimidazolazijnzuur (MIMA) in urine, en de aanwezigheid van een D816V mutatie in KIT in bloed). Het is verstandig om niet alleen te vertrouwen op een serum tryptase bepaling, want circa 25% van de patiënten met systemische mastocytose hebben bij presentatie een tryptase < 20 μg/L.

De diagnose systemische mastocytose wordt gesteld bij aanwezigheid van 1 major criterium (multifocale dense mestcel infiltratie (≥15 mestcellen per aggregaat) in beenmerg of ander orgaan) en minimaal 1 minor criterium (aanwezigheid van KIT mutatie, verhoogd serum tryptase (> 20 μg/L), expressie van CD2 en/of CD25 en/of CD30 op mestcellen, of meer dan 25% van de mestcellen zijn vergroot, atypisch en/of spoelvormig). Verder is van belang of er B-findings zijn (>30% mestcellen in beenmerg en tryptase > 200 μg/L, of hypercellulair beenmerg met verlies van vetcellen, of hepatomegalie, splenomegalie of lymfadenopathie) of C-findings (neutropenie, trombocytopenie, hepatomegalie met gestoorde leverfunctie, splenomegalie hypersplenisme, malabsorptie met hypoalbuminemie en gewichtsverlies, osteolytische bothaarden met pathologische fracturen, of levensbedreigende orgaanschade door mestcel infiltratie).




Bij indolente systemische mastocytose (ISM) zijn er < 2 B-findings en géén C-findings. Bij smoldering (letterlijke vertaling: smeulend) systemische mastocytose (SSM) zijn er ≥ 2 B-findings en géén C-findings. Bij systemische mastocytose gepaard met hematologisch non-mast cell-lineage neoplasma (systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm, SM-AHN) zijn er mogelik B- en/of C-findings, maar is er tevens aanwezigheid van een niet-mestcel gerelateerde klonale hematologische aandoening (MDS, AML, NHL of MPN (myeloproliferatieve neoplasmata)). Bij agressieve systemische mastocytose (ASM) zijn er ≥1 C-findings met of zonder B-findings en <20% mestcellen in het beenmerg. Bij mestcel leukemie (MCL) zijn er ≥1 C-findings met of zonder B-findings en ≥ 20% mestcellen in het beenmerg.



Differentiële Diagnose:
Urticaria, angio-oedeem, anafylaxis, carcinoid syndroom, feochromocytoom, VIP (vasoactive intestinal peptide) producerende darmtumoren, Zollinger-Ellison syndroom, botmetastasen, angioblastic T-cel lymfoom.

Diagnostiek:
- Huidbiopt lesionale huid en eventueel ook nonlesionale huid (routine HE, eventueel kan gekeken worden naar CD2 (LFA-2) of CD25 (IL-2 receptor) expressie, mogelijke markers voor systemische mastocytose).
- Serum tryptase
- Histaminemetabolieten methylhistamine (MH, normaal < 150 mmol/mol kreat plasma) en methylimidazolazijnzuur (MIMA, normaal 0,9-1,9 mmol/mol kreat) in 24 uurs urine. Urine verzamelen in een ongebruikte plastic container, waarin ca. 2 ml 20% chloorhexidinedigluconaat zit. Tijdens verzamelen de urine zoveel mogelijk koel bewaren. Voor methylhistamine tevens 1 buis EDTA-bloed meesturen. D816V mutatie in KIT in bloed.
- Routine lab: Hb, BSE, Leuko's + diff, totaal eo's, trombo's, ery's, APTT en PTT, OT, PT, AF, GGT, LDH, Calcium, Fosfaat, albumine. Er kunnen lab-afwijkingen zijn zoals anemie, eosinofilie, verhoogd AF, calcium en fosfaat, verlengde protrombinetijd door heparine afkomstig uit mestcellen.
- Beenmergpunctie. Bij kinderen is een beenmergpunctie niet nodig omdat ze zelden systemische uitbreiding hebben.
- echo lever en milt (hepatosplenomegalie, kleine echoarme gebieden?), zonodig CT-scan.
- Röntgenfoto's, X-CWK, TWK, LWK, bekken, schedel, en proximale lange pijpbeenderen (bovenarmen, bovenbenen) en/of skeletscintigrafie of MRI (botlokalisaties?).
- Dexascan (osteoporose), vertebral fracture assessment, bèta-CTX (carboxy-terminal collagen crosslinks).
- Uitbreiding naar de tractus digestivus kan middels endoscopische biopten worden vastgesteld.

PA:
Toename van mestcellen in de dermis. Mestcellen kunnen worden herkend aan de vorm maar ook worden aangetoond met een mestceltryptase kleuring. Soms is het nodig om ook een nonlesionaal biopt af te nemen om toename te objectiveren.



Therapie:
Mijden van produkten die mestceldegranulatie kunnen veroorzaken (salicylaten, NSAID's, morfine, anesthetica, radiocontrastmiddelen, polymyxine B, kinine, schaaldieren, etc.).

Jeuk:
R/ Antihistaminica, bij voorkeur niet sederend, diverse opties. Ketotifen zou mestcelstabiliserend werken.
R/ Zyrtec (cetirizine) 1 dd 10 mg, Xyzal (levocetirizine) 1 dd 5 mg.
R/ Claritine (loratadine) 1 dd 10 mg, Aerius (desloratadine) 1 dd 5 mg.
R/ Telfast (fexofenadine) 1 dd 120 of 180 mg.
R/ Mizollen (mizolastine) 1 dd 10 mg.
R/ Kestine (ebastine) 1 dd 10 mg.
R/ Rupafin (rupatadine) 1 dd 10 mg.
R/ Zaditen (ketotifen) 2 dd 1 mg (sederend).
R/ H2-blokkers (cimetidine 3 dd 400 mg).
R/ Singulair (montelukast) 1 dd 10 mg (volwassenen en kinderen vanaf 15 jaar).
R/ UVB fototherapie.

Flushing:
R/ Antihistaminica, bij voorkeur niet sederend.
R/ Ascal (acetylsalicylzuur) in een hoge dosering (3-4 dd 1200 mg) kan de vasodilatatie remmen, maar salicylaten en ook NSAID kunnen ook ernstige anafylaxie induceren.
R/ Singulair (montelukast) 1 dd 10 mg (volwassenen en kinderen vanaf 15 jaar).

Idiopathische anafylaxie/hypotensie:
R/ Antihistaminica (H1-antagonist) + H2-antagonist (cimetidine 3 dd 400 mg).
R/ Singulair (montelukast) 1 dd 10 mg (volwassenen en kinderen vanaf 15 jaar).
R/ Ascal (acetylsalicylzuur).
R/ Xolair (omalizumab) 300 mg per 4 weken.

Maagzuur (pyrosis):
R/ H2-antagonist (cimetidine 3 dd 400 mg).
R/ protonpompremmers (omeprazol, pantoprazol).

Diarree:
R/ Antihistaminica (H1-antagonist) + H2-antagonist (cimetidine 3 dd 400 mg).
R/ Natriumcromoglycinezuur sachets 4 dd 200 mg (kinderen ≥ 2 jaar 4 dd 100 mg).

Hoofdpijn:
R/ Antihistaminica, bij voorkeur niet sederend.
R/ paracetamol.
R/ andere pijnstillers, anti-migraine middelen.

Depressiviteit, slaapstoornissen:
R/ selectieve serotonine re-uptake inhibitors.

Spierpijn:
R/ paracetamol.
R/ NSAID.

Anafylactische reactie doorgemaakt:
R/ Epipen (epinefrine, adrenaline) bij patiënten die een anafylactische shock t.g.v. een type I allergie hebben doorgemaakt. Ook te overwegen bij indolente systemische mastocytose en bij kinderen met diffuse cutane mastocytose, zeer uitgebreide MPCM of tryptase boven de normaalwaarde (11,4 μg/L). Schrijf een recept uit voor 2 epipennen. Een Epipen (merknaam) kost circa 40 euro en is maximaal een jaar houdbaar (let bij aanschaf op de houdbaarheidsdatum!).

Osteoporose:
R/ Calcichew D3 kauwtablet 500 mg/400 IE, 500 mg/800 IE, 1000 mg/800 IE.
R/ Fosamax (alendroninezuur) 70 mg per week of 10 mg per dag.

Agressieve systemische mastocytose:
Systemische mastocytose wordt behandeld door de hematoloog.
R/ midostaurine.
R/ imatinib.
R/ cladribine.
R/ corticosteroïden.
R/ interferon alfa.
R/ Chemotherapie (dauromycin, etoposide, 6-mercaptopurine, en andere cytostatica).







Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.