VEXAS SYNDROOM home ICD10: M04.8

Het VEXAS syndroom is een zeldzame auto-inflammatoire aandoening veroorzaakt door een mutatie in het gen voor UBA1, een belangrijk E1 enzym betrokken bij de initiatie van ubiquitylation. De aandoening is beschreven bij oudere mannen (het UBA1 gen ligt op het X chromosoom). Methionine-41 (p.Met41) mutaties in UBA1 werden gevonden in meer dan de helft van de hematopoietische stamcellen en in perifere bloedcellen van de myeloide reeks. In de gemuteerde cellen is er een verminderde ubiquitylation en een activatie van het innate immune systeem, met verhoogde niveaus van tumor necrosis factor, interleukine-6, en interferon-γ.

Ubiquitine is een klein regulerend proteïne in de cel. Het stuurt proteïnen naar verschillende compartimenten in de cel, inclusief het proteasoom dat proteïnen afbreekt en hergebruikt. Het proteïne verandert de eigenschappen van andere eiwitten waaraan het zich reversibel bindt. Afhankelijk van het aantal gebonden ubiquitine-moleculen en de aard van de bindingen worden de eiwitten in de cel naar specifieke locaties getransporteerd en wordt de halfwaardetijd van de eiwitten bepaald. Het systeem van ubiquitine voert verkeerd gevouwen eiwitten af naar het proteasoom waar ze afgebroken worden. Tevens is ubiquitine betrokken bij de signaaltransductie en de celcyclus. Ubiquitine wordt via een isopeptide gebonden aan lysine residuen op een eiwit, en dat proces wordt ubiquitylation genoemd. Ubiquitylation bestaat uit drie stappen, activatie door ubiquitin-activating enzymes (E1 enzymes), conjugatie door ubiquitin-conjugating enzymes (E2 enzymes) en binding aan het substraat eiwit door ubiquitin ligases (E3 enzymes). Bij een mutatie in UBA1 gaat het fout in de activatie van ubiquitine.

De naam VEXAS syndroom is een afkorting voor vacuoles (in de myeloide precursor cellen in bloed en beenmerg), E1 enzyme (ubiquitinin-like modifier-activating enzyme 1), X-linked (UBA1 gen op het X chromosoom), autoinflammatory, somatic (somatische mutatie).

De patiënten hebben een moeilijk te behandelen en soms fataal inflammatoir syndroom, op latere leeftijd ontstaan, met koortsperioden, cytopenieën, relapsing polychondritis oor en/of neus, inflammatoire huidafwijkingen (urticariële laesies, gevoelige rode of paarse papels, inflammatoire papels, vast aanvoelende erythemateuze, purpurische, of gepigmenteerde geinfiltreerde plaques en noduli, erythema nodosum, livedo racemosa, neutrofiele dermatosen (Sweet’s syndrome), polyarteritis nodosa, periorbitale zwelling, veneuze thromboembolieën, giant-cell arteritis, urticariële vasculitis, vasculitis) en/of hematologische afwijkingen (myelodysplastisch syndroom, multiple myeloma). Soms ook pulmonale neutrofiele inflammatie. Karakteristiek zijn vacuoles die gezien worden in myeloide en erythroide precursor cellen, en in dysplastisch beenmerg.

Diagnostiek:
De diagnose kan worden bevestigd door genetisch onderzoek.

Therapie:
Immunosuppressiva (vooral corticosteroïden), Janus kinase inhibitors, tocilizumab, allogene stamcel transplantatie, azacitidine.


Referenties
1. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, Ombrello AK, Collins JC, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020;383(27):2628-2638. PDF
2. van der Made CI, Potjewijd J, Hoogstins A, Willems HPJ, Kwakernaak AJ, de Sevaux RGL, van Daele PLA, Simons A, Heijstek M, Beck DB, Netea MG, van Paassen P, Elizabeth Hak A, van der Veken LT, van Gijn ME, Hoischen A, van de Veerdonk FL, Leavis HL, Rutgers A. Adult-onset autoinflammation caused by somatic mutations in UBA1: A Dutch case series of patients with VEXAS. J Allergy Clin Immunol 2021 May 25:S0091-6749(21)00819-8. PDF
3. Comont T, Heiblig M, Rivière E, Terriou L, Rossignol J, et al. French VEXAS study group, Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM) and MedecineINterne, HEmato et ONco (MINHEMON) group. Azacitidine for patients with Vacuoles, E1 Enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic syndrome (VEXAS) and myelodysplastic syndrome: data from the French VEXAS registry. Br J Haematol 2021 Oct 14. doi: 10.1111/bjh.17893. PDF
4. Koster MJ, Kourelis T, Reichard KK, Kermani TA, Beck DB, Cardona DO, Samec MJ, Mangaonkar AA, Begna KH, Hook CC, Oliveira JL, Nasr SH, Tiong BK, Patnaik MM, Burke MM, Michet CJ Jr, Warrington KJ. Clinical Heterogeneity of the VEXAS Syndrome: A Case Series. Mayo Clin Proc 2021;96(10):2653-2659. PDF
5. Staels F, Betrains A, Woei-A-Jin FJSH, Boeckx N, Beckers M, Bervoets A, Willemsen M, Neerinckx B, Humblet-Baron S, Blockmans DE, Vanderschueren S, Schrijvers R. Case Report: VEXAS Syndrome: From Mild Symptoms to Life-Threatening Macrophage Activation Syndrome. Front Immunol 2021;12:678927. PDF
6. Zakine E, Schell B, Battistella M, Vignon-Pennamen MD, Chasset F, et al. UBA1 Variations in Neutrophilic Dermatosis Skin Lesions of Patients With VEXAS Syndrome. JAMA Dermatol 2021 Sep 8:e213344. PDF


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

13-11-2021 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



Diagnosecodes:
ICD10 M04.8 Overige auto-inflammatoire syndromen: VEXAS syndroom
ICD10 M04.8 Other autoinflammatory syndromes: VEXAS syndrome
SNOMED 363181008 Inflammatory hereditary disorder [specific SNOMED term missing]
DBC 13 spacer Inflammatoire dermatosen