Het
VEXAS syndroom is een zeldzame
auto-inflammatoire aandoening
veroorzaakt door een mutatie in het gen voor UBA1, een belangrijk E1 enzym betrokken
bij de initiatie van ubiquitylation. De aandoening is beschreven bij oudere
mannen (het UBA1 gen ligt op het X chromosoom). Methionine-41 (p.Met41) mutaties
in UBA1 werden gevonden in meer dan de helft van de hematopoietische stamcellen
en in perifere bloedcellen van de myeloide reeks. In de gemuteerde cellen is
er een verminderde ubiquitylation en een activatie van het innate immune systeem,
met verhoogde niveaus van tumor necrosis factor, interleukine-6, en interferon-γ.
Ubiquitine is een klein regulerend proteïne in
de cel. Het stuurt proteïnen naar verschillende compartimenten in de cel, inclusief
het proteasoom dat proteïnen afbreekt en hergebruikt. Het proteïne verandert
de eigenschappen van andere eiwitten waaraan het zich reversibel bindt. Afhankelijk
van het aantal gebonden ubiquitine-moleculen en de aard van de bindingen worden
de eiwitten in de cel naar specifieke locaties getransporteerd en wordt de halfwaardetijd
van de eiwitten bepaald. Het systeem van ubiquitine voert verkeerd gevouwen
eiwitten af naar het proteasoom waar ze afgebroken worden. Tevens is ubiquitine
betrokken bij de signaaltransductie en de celcyclus. Ubiquitine wordt via een
isopeptide gebonden aan lysine residuen op een eiwit, en dat proces wordt
ubiquitylation genoemd. Ubiquitylation bestaat uit
drie stappen, activatie door ubiquitin-activating enzymes (E1 enzymes), conjugatie
door ubiquitin-conjugating enzymes (E2 enzymes) en binding aan het substraat
eiwit door ubiquitin ligases (E3 enzymes). Bij een mutatie in UBA1 gaat het
fout in de activatie van ubiquitine.
De naam
VEXAS syndroom
is een afkorting voor
vacuoles (in de myeloide precursor
cellen in bloed en beenmerg),
E1 enzyme (ubiquitinin-like
modifier-activating enzyme 1),
X-linked (UBA1 gen
op het X chromosoom),
autoinflammatory,
somatic (somatische mutatie).
De patiënten hebben een
moeilijk te behandelen en soms fataal inflammatoir syndroom, op latere leeftijd
ontstaan, met koortsperioden, cytopenieën, relapsing polychondritis oor en/of
neus, inflammatoire huidafwijkingen (urticariële laesies, gevoelige rode of
paarse papels, inflammatoire papels, vast aanvoelende erythemateuze, purpurische,
of gepigmenteerde geinfiltreerde plaques en noduli, erythema nodosum, livedo
racemosa, neutrofiele dermatosen (Sweet’s syndrome), polyarteritis nodosa, periorbitale
zwelling, veneuze thromboembolieën, giant-cell arteritis, urticariële vasculitis,
vasculitis) en/of hematologische afwijkingen (myelodysplastisch syndroom, multiple
myeloma). Soms ook pulmonale neutrofiele inflammatie. Karakteristiek zijn vacuoles
die gezien worden in myeloide en erythroide precursor cellen, en in dysplastisch
beenmerg.
Diagnostiek:De diagnose kan worden bevestigd
door genetisch onderzoek.
Therapie:Immunosuppressiva
(vooral corticosteroïden), Janus kinase inhibitors, tocilizumab, allogene stamcel
transplantatie, azacitidine.
Referenties
1. |
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, Ombrello
AK, Collins JC, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset
Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020;383(27):2628-2638.
PDF |
2. |
van der Made CI, Potjewijd J, Hoogstins A,
Willems HPJ, Kwakernaak AJ, de Sevaux RGL, van Daele PLA, Simons
A, Heijstek M, Beck DB, Netea MG, van Paassen P, Elizabeth Hak A,
van der Veken LT, van Gijn ME, Hoischen A, van de Veerdonk FL, Leavis
HL, Rutgers A. Adult-onset autoinflammation caused by somatic mutations
in UBA1: A Dutch case series of patients with VEXAS. J Allergy
Clin Immunol 2021 May 25:S0091-6749(21)00819-8.
PDF |
3. |
Comont T, Heiblig M, Rivière E, Terriou L,
Rossignol J, et al. French VEXAS study group, Groupe Francophone
des Myélodysplasies (GFM) and MedecineINterne, HEmato et ONco (MINHEMON)
group. Azacitidine for patients with Vacuoles, E1 Enzyme, X-linked,
Autoinflammatory, Somatic syndrome (VEXAS) and myelodysplastic syndrome:
data from the French VEXAS registry. Br J Haematol 2021 Oct 14.
doi: 10.1111/bjh.17893.
PDF |
4. |
Koster MJ, Kourelis T, Reichard KK, Kermani
TA, Beck DB, Cardona DO, Samec MJ, Mangaonkar AA, Begna KH, Hook
CC, Oliveira JL, Nasr SH, Tiong BK, Patnaik MM, Burke MM, Michet
CJ Jr, Warrington KJ. Clinical Heterogeneity of the VEXAS Syndrome:
A Case Series. Mayo Clin Proc 2021;96(10):2653-2659.
PDF |
5. |
Staels F, Betrains A, Woei-A-Jin FJSH, Boeckx
N, Beckers M, Bervoets A, Willemsen M, Neerinckx B, Humblet-Baron
S, Blockmans DE, Vanderschueren S, Schrijvers R. Case Report: VEXAS
Syndrome: From Mild Symptoms to Life-Threatening Macrophage Activation
Syndrome. Front Immunol 2021;12:678927.
PDF |
6. |
Zakine E, Schell B, Battistella M, Vignon-Pennamen
MD, Chasset F, et al. UBA1 Variations in Neutrophilic Dermatosis
Skin Lesions of Patients With VEXAS Syndrome. JAMA Dermatol 2021
Sep 8:e213344.
PDF |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.